一些小分子抑制劑對(duì)HBV和BRD的作用機(jī)理研究
發(fā)布時(shí)間：2020-12-06 15:42
計(jì)算化學(xué)生物學(xué)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的快速發(fā)展,為用于治療各種臨床疾病的藥物分子的研發(fā)提供指導(dǎo)和思路。本文中,采用計(jì)算模擬方法探究HBV衣殼組裝抑制劑的抑制機(jī)理、幾種BRD9抑制劑的抑制機(jī)理及BET抑制劑選擇性的機(jī)理,為高效抑制劑分子的設(shè)計(jì)與修飾提供重要的參考信息。第一章:對(duì)計(jì)算模擬方法、HBV和BRDs進(jìn)行簡(jiǎn)單概述。最后給出本文的主要研究?jī)?nèi)容。第二章:HBV衣殼組裝抑制劑作為治療慢性乙肝病毒（HBV）的一種有效的先導(dǎo)化合物,已引起科研工作者的關(guān)注,它可誘導(dǎo)異常的衣殼組裝進(jìn)而影響病毒的復(fù)制。在本章工作中,選擇分子對(duì)接、分子動(dòng)力學(xué)模擬、結(jié)合能計(jì)算和分解到每個(gè)殘基的能量計(jì)算方法以研究四氫吡咯并嘧啶骨架抑制劑和HBV衣殼蛋白之間的結(jié)合機(jī)制,并通過(guò)3D-QSAR模型預(yù)測(cè)四氫吡咯并嘧啶分子的抗HBV活性。獲得的結(jié)果顯示,非極性作用、氫鍵作用、極性作用和π-π堆積作用的共同作用有助于穩(wěn)定HBV核心蛋白界面處的抑制劑構(gòu)象;并且殘基Pro25、Thr33、Trp102、Ile105、Tyr118、Ile139、Leu140（鏈B）和Val124、Trp125、Thr128、Arg133（鏈C）在結(jié)合...
【文章來(lái)源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁(yè)數(shù)】：86 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
CADD流程示意圖
D 方法主要依賴于與目標(biāo)物結(jié)合的配體小分子，其主要包含效團(tuán)建模等方法。3D-QSAR 是一種用于模擬與靶標(biāo)結(jié)合的配應(yīng)生物活性之間關(guān)系的計(jì)算方法[2-5]。我們利用以上計(jì)算模擬方法研究了 HBV 和 BRDs 與其抑制劑系，有望為其抑制劑小分子的開(kāi)發(fā)與設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)建議。肝炎病毒簡(jiǎn)述肝炎（Hepatitis B，即乙肝）是感染乙型肝炎病毒（Hepatiti起的一種世界性流行傳染病[6]。它可以引起急性或慢性乙肝織（WTO）報(bào)告，乙肝病毒感染目前仍是全球范圍內(nèi)影響人，其對(duì)非洲區(qū)域和西太平洋區(qū)域的影響尤為顯著（圖 1-2）[7公眾健康也影響惡劣。慢性乙肝（Chronic HBV）感染會(huì)進(jìn)一、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等嚴(yán)重疾病，其中肝癌是導(dǎo)致發(fā)主要原因[8]。
蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 一些抑制劑小分子對(duì)HBV和BRD的作用機(jī)理研究HBV 是嗜肝 DNA 病毒科的成員之一，其病毒顆粒（Virion）由外部脂質(zhì)包膜和由蛋白質(zhì)組成的二十面體核衣殼核心組成。HBV 核衣殼是經(jīng)過(guò)核心蛋白二聚體（Cp homodimer）組裝獲得，包含衣殼蛋白、病毒前基因組 RNA（pgRNA）、具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性的 DNA 聚合酶和部分雙鏈松弛環(huán)狀 DNA（RC-DNA）[9]。HBV的基因組由不完全雙鏈環(huán)狀 DNA 組成，全長(zhǎng)鏈的一端與病毒 DNA 聚合酶連接。HBV 的生命周期如圖 1-3 所示，大致過(guò)程如下：首先，HBV 病毒顆粒進(jìn)入肝細(xì)胞接著脫離核衣殼進(jìn)入肝細(xì)胞核形成共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）；然后從肝細(xì)胞核出來(lái)并組裝成核衣殼；最后形成成熟病毒粒子分泌出胞外繼續(xù)感染肝細(xì)胞[10]。針對(duì) HBV 病毒生命周期的每個(gè)階段進(jìn)行抑制，對(duì)于治療乙肝病毒感染也是十分關(guān)鍵的。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抗乙型肝炎病毒感染藥物研究進(jìn)展[J]. 陳碩,王魚(yú)旭,郭敏,周長(zhǎng)林. 藥物生物技術(shù). 2018(03)
[2]Update on hepatitis B virus infection[J]. Chan Ran You,Sung Won Lee,Jeong Won Jang,Seung Kew Yoon. World Journal of Gastroenterology. 2014(37)
本文編號(hào)：2901625
【文章來(lái)源】：蘭州大學(xué)甘肅省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校
【文章頁(yè)數(shù)】：86 頁(yè)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【部分圖文】：
CADD流程示意圖
D 方法主要依賴于與目標(biāo)物結(jié)合的配體小分子，其主要包含效團(tuán)建模等方法。3D-QSAR 是一種用于模擬與靶標(biāo)結(jié)合的配應(yīng)生物活性之間關(guān)系的計(jì)算方法[2-5]。我們利用以上計(jì)算模擬方法研究了 HBV 和 BRDs 與其抑制劑系，有望為其抑制劑小分子的開(kāi)發(fā)與設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)建議。肝炎病毒簡(jiǎn)述肝炎（Hepatitis B，即乙肝）是感染乙型肝炎病毒（Hepatiti起的一種世界性流行傳染病[6]。它可以引起急性或慢性乙肝織（WTO）報(bào)告，乙肝病毒感染目前仍是全球范圍內(nèi)影響人，其對(duì)非洲區(qū)域和西太平洋區(qū)域的影響尤為顯著（圖 1-2）[7公眾健康也影響惡劣。慢性乙肝（Chronic HBV）感染會(huì)進(jìn)一、肝硬化、肝功能衰竭、肝癌等嚴(yán)重疾病，其中肝癌是導(dǎo)致發(fā)主要原因[8]。
蘭州大學(xué)碩士研究生學(xué)位論文 一些抑制劑小分子對(duì)HBV和BRD的作用機(jī)理研究HBV 是嗜肝 DNA 病毒科的成員之一，其病毒顆粒（Virion）由外部脂質(zhì)包膜和由蛋白質(zhì)組成的二十面體核衣殼核心組成。HBV 核衣殼是經(jīng)過(guò)核心蛋白二聚體（Cp homodimer）組裝獲得，包含衣殼蛋白、病毒前基因組 RNA（pgRNA）、具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性的 DNA 聚合酶和部分雙鏈松弛環(huán)狀 DNA（RC-DNA）[9]。HBV的基因組由不完全雙鏈環(huán)狀 DNA 組成，全長(zhǎng)鏈的一端與病毒 DNA 聚合酶連接。HBV 的生命周期如圖 1-3 所示，大致過(guò)程如下：首先，HBV 病毒顆粒進(jìn)入肝細(xì)胞接著脫離核衣殼進(jìn)入肝細(xì)胞核形成共價(jià)閉合環(huán)狀 DNA（cccDNA）；然后從肝細(xì)胞核出來(lái)并組裝成核衣殼；最后形成成熟病毒粒子分泌出胞外繼續(xù)感染肝細(xì)胞[10]。針對(duì) HBV 病毒生命周期的每個(gè)階段進(jìn)行抑制，對(duì)于治療乙肝病毒感染也是十分關(guān)鍵的。
【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]抗乙型肝炎病毒感染藥物研究進(jìn)展[J]. 陳碩,王魚(yú)旭,郭敏,周長(zhǎng)林. 藥物生物技術(shù). 2018(03)
[2]Update on hepatitis B virus infection[J]. Chan Ran You,Sung Won Lee,Jeong Won Jang,Seung Kew Yoon. World Journal of Gastroenterology. 2014(37)
本文編號(hào)：2901625
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