發(fā)布時間：2020-11-15 21:45

　　 在癌癥治療中采用兩種或兩種以上藥物的聯(lián)合給藥方式已廣泛受到人們關(guān)注�？ò退�賽(Cabazitaxel、CTX)是一種紫杉烷類藥物,能夠加強微管蛋白聚合從而抑制細(xì)胞有絲分裂和間期細(xì)胞功能,但由于其商業(yè)劑型遞藥輔料的毒副作用及本身水溶性差而影響了其療效與安全性,使用膠束遞藥可以提高藥物水溶性及靶向性。然而,對于不同癌癥細(xì)胞膠束的EPR效應(yīng)有差異,并且CTX并非對所有癌細(xì)胞都有作用,為改善載有CTX膠束的靶向作用并且增強其對癌細(xì)胞的抑制作用,本課題合成制備了 TRAIL蛋白偶聯(lián)修飾載有CTX的聚合物膠束(TRAIL-M-CTX),取得主要結(jié)果如下:1)以開環(huán)聚合法制備可生物降級的嵌段聚合物分子單甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(mPEG-PLA),經(jīng)核磁氫譜檢測聚合物分子量為mPEG2000-PLA1889,然后通過芘熒光探針法檢測聚合物形成膠束的臨界膠束濃度(CMC)為0.069mg/ml,說明制備的mPEG2000-PLA1889能夠在較低濃度下形成熱力學(xué)穩(wěn)定的膠束。2)制備了 TRAIL偶聯(lián)修飾的載有CTX聚合物膠束(TRAIL-M-CTX)。該納米顆粒首先由兩親性共聚物mPEG-PLA、COOH-PEG-PLA(購買所得)和CTX通過納米沉淀法自組裝形成未偶聯(lián)的膠束,然后用TRAIL蛋白偶聯(lián)修飾膠束表面,制備得到的TRAIL-M-CTX粒徑為39.75nm,藥物包封率為94.07%。通過核磁共振氫譜,傅里葉變換紅外光譜和動態(tài)激光散射證實了蛋白與膠束之間偶聯(lián)成功。3)選用不同TRAIL敏感性的兩種人癌細(xì)胞系(NCI-H460、MCF-7),體外活性分析顯示與TRAIL蛋白和CTX相比,TRAIL-M-CTX具有更高的抗癌活性,并顯示出TRAIL-M-CTX膠束的TRAIL和CTX組分對MCF-7細(xì)胞的協(xié)同增效作用。細(xì)胞攝藥研究表明,TRAIL蛋白質(zhì)偶聯(lián)修飾的膠束比未偶聯(lián)修飾的膠束能更有效地內(nèi)化到MCF-7細(xì)胞中。MCF-7細(xì)胞的細(xì)胞周期測定表明,TRAIL-M-CTX引起sub-Gl細(xì)胞群的顯著增加,從而促進癌細(xì)胞的凋亡。
【學(xué)位單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

作為藥物的一種生物活性化合物遞送工具。其中脂質(zhì)體，固體脂質(zhì)納米顆粒，樹狀聚合??物，硅或碳材料和磁性納米顆粒等已經(jīng)在ＮＤＤＳ中有作為納米載體的實例用于治療各種??疾病，這些遞藥系統(tǒng)與常規(guī)一些物質(zhì)大小比較如圖１．２所示［１３］。ＮＤＤＳ可通過對腫瘤組??

?第３頁??織的增強的透過與滯留（ｅｎｈａｎｃｅｄ?ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ?ａｎｄ?ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ，ＥＰＲ）效應(yīng)來實現(xiàn)組織耙向??性將藥物定向傳遞到腫瘤細(xì)胞組織及細(xì)胞（圖１．３）?［１４］，造成ＮＤＤＳ具有這種效應(yīng)的主??要原因是由于正常組織與癌細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)不同：在正常組織中由于微血管結(jié)構(gòu)完整，分??子量大的顆粒不易透過血管壁，而在腫瘤組織中，由于微血管結(jié)構(gòu)中促進血管生成的信??號過強，抑制血管生成的信號缺失。血管生長過快，同時血管內(nèi)缺乏平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮??細(xì)胞間沒有緊密連接并且缺乏周細(xì)胞使得血管豐富、具有較寬的血管壁間隙、結(jié)構(gòu)不完??整，致使內(nèi)皮細(xì)胞之間存在著巨大的孔隙［１５］，大分子的納米顆�？赏ㄟ^孔隙進入血管，??而淋巴管缺失，使得淋巴液回流受阻，所以在腫瘤組織中大分子納米顆粒不會被淋巴液??回流帶走，使得大分子納米粒子滯留于腫瘤組織中［１６］。??｜?Ｍａｃｒｏｓｃａｌｅ?｜??江，＿?．西：顧：：??Ｉ?｜?心她?｜?ＩＪＮＡｄ．？ｍｃｔｔ２．５ｎｍ?｜?｜?＇?Ｈ：ｖｄ＾ｎ『》ｕ？？．?｜??Ｉ?ｌＯＯＯＯＯＯＯｎｍ?ｄｕｍｗｉｒ?■?ｌ〇〇〇ｎｍ?｜?＼?｜?０１?ｍｎ???Ｌ?Ｉ?ＴＴＴ?‘?ＩＷＯＯｒｎｎ?Ｉ?Ｖ?｜?］?｜?｜??Ｌ＿ｌｒＺＺＺ＾－?ｉ－圓?＾?ｊｉ?｜??１?ｊ???Ｉｆｔ１?１０Ｊ?Ｈ）１?ＵＴ＊?１〇？?１０６?＿〇■

將這些受體為靶點，在聚合物膠束表面修飾這些受體的配體與之特異性結(jié)合??即可通過主動靶向作用將化療藥物按預(yù)期遞送至腫瘤部位或腫瘤細(xì)胞［３７］，受體介導(dǎo)的靶??向機制如圖１．５所示｜１２１。有相關(guān)文獻報道：在膠束表面上連接轉(zhuǎn)鐵蛋白，以此作為紫杉??醇（ＰＴＸ）的遞藥系統(tǒng)載體，制成主動靶向性膠束，和沒有連接轉(zhuǎn)鐵蛋白的膠束相比，??對于Ｓ－１８０實體瘤腫瘤部位ＰＴＸ累積量明顯提升，而無論是在體外還是體內(nèi)，細(xì)胞內(nèi)??ＰＴＸ抑瘤效果都明顯增加［３８］。??
【參考文獻】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 武曲;霍美蓉;周建平;;新型藥物遞送系統(tǒng)研究新進展[J];中國藥科大學(xué)學(xué)報;2013年02期

2 李曉然;袁曉燕;;聚乙二醇-聚乳酸共聚物藥物載體[J];化學(xué)進展;2007年06期

本文編號：2885243