發(fā)布時(shí)間：2020-11-19 11:37

　　 頭孢菌素仿制品種需按照ICH的雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則和EMA的《抗生素有關(guān)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)制訂指導(dǎo)原則》相關(guān)要求,對(duì)每一個(gè)品種進(jìn)行相應(yīng)的雜質(zhì)譜研究。但國內(nèi)仿制品種眾多,且頭孢菌素雜質(zhì)譜的研究具有量少且不穩(wěn)定的特點(diǎn)。按照傳統(tǒng)的制備分離方法,工作繁雜且有效性差。本論文結(jié)合已上市品種的雜質(zhì)研究信息,根據(jù)共有的降解反應(yīng)機(jī)理,采用柱切換-液質(zhì)聯(lián)用的方法,分別對(duì)已知結(jié)構(gòu)信息雜質(zhì)、未知結(jié)構(gòu)信息雜質(zhì)中異構(gòu)體雜質(zhì)、聚合物雜質(zhì)分別進(jìn)行研究。建立雜質(zhì)研究決策樹,并提出相關(guān)研究規(guī)則,其主要內(nèi)容分為三個(gè)部分：1.采用柱切換-LC/MS/MSn和柱切換-HRMS技術(shù)對(duì)頭孢孟多酯鈉、頭孢唑肟鈉混合雜質(zhì)對(duì)照品、頭孢替唑鈉混合雜質(zhì)對(duì)照品、頭孢曲松鈉混合雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行系統(tǒng)研究。建立了頭孢菌素類仿制藥物已知結(jié)構(gòu)信息雜質(zhì)研究的決策樹：利用雜質(zhì)譜分析確定雜質(zhì)數(shù)目,通過降解試驗(yàn)來判斷是工藝雜質(zhì)或者是降解雜質(zhì),采用LC/MS技術(shù)確定目標(biāo)雜質(zhì)分子量,并根據(jù)原料藥的質(zhì)譜裂解規(guī)律分析,推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu),最后通過高分辨質(zhì)譜確證元素組成,確證雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式。2.采用制備液相富集異構(gòu)體雜質(zhì),利用光譜、質(zhì)譜和核磁共振技術(shù)對(duì)頭孢孟多酯鈉、頭孢唑肟鈉混合雜質(zhì)對(duì)照品、頭孢替唑鈉混合雜質(zhì)對(duì)照品、頭孢曲松鈉混合雜質(zhì)對(duì)照品中異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)研究。根據(jù)實(shí)驗(yàn)方法及研究結(jié)果,建立頭孢菌素類仿制藥物未知結(jié)構(gòu)信息雜質(zhì)—異構(gòu)體雜質(zhì)研究的決策樹：利用液質(zhì)方法確定雜質(zhì)為異構(gòu)體,結(jié)合紫外光譜數(shù)據(jù),判斷最大吸收波長是否一致,如果不一致,且發(fā)生藍(lán)移,推測(cè)為△-3異構(gòu)體雜質(zhì),利用多級(jí)質(zhì)譜中存在的特征性碎片離子,驗(yàn)證雜質(zhì)為△-3異構(gòu)體；如果一致,結(jié)合結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和降解試驗(yàn)來判斷異構(gòu)體雜質(zhì)種類：光降解試驗(yàn)產(chǎn)生順反異構(gòu)體,部分頭孢菌素品種通過二級(jí)質(zhì)譜的特征碎片離子可確證結(jié)構(gòu)；堿性降解試驗(yàn)產(chǎn)生RS異構(gòu)體,其他降解試驗(yàn)產(chǎn)生側(cè)鏈異構(gòu)體,利用光譜和質(zhì)譜技術(shù)不能確證分析雜質(zhì)結(jié)構(gòu),可通過制備液相富集純化目標(biāo)雜質(zhì),利用核磁技術(shù)確證結(jié)構(gòu)。3.利用中國藥典的頭孢菌素類有關(guān)物質(zhì)檢查方法,調(diào)整有機(jī)相比例,通過柱切換-LC/MS/MSn技術(shù)研究頭孢唑肟鈉、頭孢氨芐、頭孢嗪咪鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢西丁鈉中二聚體雜質(zhì),推測(cè)各類型聚合物雜質(zhì)的聚合方式,對(duì)聚合雜質(zhì)類型進(jìn)行總結(jié)。建立十八烷基硅膠柱對(duì)聚合物的檢查方法,經(jīng)方法學(xué)驗(yàn)證,所建立的方法可滿足二聚體雜質(zhì)的有關(guān)物質(zhì)檢查。根據(jù)研究內(nèi)容,分別建立各類雜質(zhì)研究決策樹,并提出研究規(guī)則：規(guī)則1.如果雜質(zhì)峰的保留時(shí)間,UV光譜和MS信息(分子量和二級(jí)質(zhì)譜碎片)與對(duì)照品相同,則認(rèn)為雜質(zhì)與對(duì)照品結(jié)構(gòu)一致。規(guī)則2.對(duì)工藝雜質(zhì)(反應(yīng)前體、起始物、中間體),如可以獲得實(shí)物,可參照規(guī)則1確認(rèn)結(jié)構(gòu)：如無法獲得實(shí)物,應(yīng)結(jié)合MS裂解規(guī)律和HRMS數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。規(guī)則3.對(duì)降解雜質(zhì),如具降解反應(yīng)機(jī)理明確,如β-內(nèi)酰胺開環(huán)、3位側(cè)鏈水解等,可根據(jù)反應(yīng)機(jī)理設(shè)計(jì)加速試驗(yàn)驗(yàn)證降解物是否符合已知的降解機(jī)理,并參照規(guī)則2對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。規(guī)則4.對(duì)異構(gòu)體雜質(zhì),除了△3異構(gòu)和7位具有氨噻肟結(jié)構(gòu)的頭孢菌素的反式異構(gòu),可通過光譜、質(zhì)譜技術(shù)確證結(jié)構(gòu)外,其他還需要結(jié)合NMR等分析結(jié)果確證結(jié)構(gòu)；對(duì)R、S異構(gòu)體至少需要H1 NMR數(shù)據(jù)確證異構(gòu)位點(diǎn)。規(guī)則5.建立十八烷基硅膠柱檢查聚合雜質(zhì)方法,可通過柱切換—LC/MS/MSn可確定其類型(二聚體、三聚體),并經(jīng)柱切換—HRMS技術(shù)驗(yàn)證結(jié)構(gòu),但無法判斷其聚合位點(diǎn)。本論文的研究內(nèi)容是β-內(nèi)酰胺類抗生素雜質(zhì)譜研究中的一部分,本研究內(nèi)容有助于藥物分析工作者快速、準(zhǔn)確、有效的分析頭孢菌素類仿制藥的雜質(zhì)譜,有利于國內(nèi)頭孢菌素類仿制藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高,快速提升國內(nèi)制藥企業(yè)的仿制藥生產(chǎn)水平,保障頭孢類藥物用藥的安全性和有效性。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2016
【中圖分類】：R927.1
【部分圖文】：

?其中銷量排名前Ｈ位的分別是頭抱脈麗／舒己坦、頭抱塊辛、頭抱他巧，均為第??Ｈ代頭抱閣素，由圖１－１可知，這Ｈ個(gè)品種已有的生產(chǎn)批號(hào)分別為２７個(gè)、２３個(gè)、??２３個(gè)，在眾多的頭拖菌素類仿制產(chǎn)品中，如何保證產(chǎn)品質(zhì)量可控，保證用藥安??全性，成為亟需解決的問題。??？?彌?．－ｒ－ｉ＊’一Ｗ嗔??巧朵尖頭空頭美：Ａ美頭頭頭丈尖生．＆?．．Ａ頭夾頭史義曲Ｉ頭頭’基．．頭．．注頭■輕法＂＂頭頭巧．’??Ｉ?ｆ?Ｉ交塞東養(yǎng)累Ｓ星塞塞Ｉ逗窒雲(yún)ｌｉ遁寞ｉｒｉ，豎靈１１１羣更否置：盞怎ｆ?Ｉ愛＾??巧巧壇’巧巧爾．＂巧＇；＃安度足韋＂株了巧．巧寒西巧》．叛落’奮．．居’庫巧巧幸合巧巧．巧■？＇＇港港董Ａ?’巧??萬病巧啤…巧巧稱．：．．：?巧＇巧碎－輯涅．市’’苗，巧＇巧函…＇…’：．餐－巧…??圖１－１國內(nèi)已上市頭拖品種原料藥的信息匯總圖??（橫坐標(biāo)為頭抱菌素仿制藥種類、縱坐標(biāo)為已獲得生產(chǎn)批件的數(shù)量）??１．２．藥物的雜質(zhì)及雜質(zhì)譜理念??化學(xué)藥品中的雜質(zhì)是除活性成分外的其他物質(zhì)的總稱，雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)、??無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑Ｗ。雜質(zhì)的魯在會(huì)影響藥物的有效性及安全性。有機(jī)雜質(zhì)根??據(jù)來源可主要分為①起始原料及中間體引入②合成反應(yīng)副產(chǎn)物③降解產(chǎn)物④對(duì)??映體雜質(zhì)。??藥品中各種雜質(zhì)的種類與含量的總稱為雜質(zhì)譜，理想的控制理念應(yīng)是針對(duì)藥??品中的每一個(gè)雜質(zhì)，依據(jù)其生理活性逐一制定其質(zhì)控限度。Ｓ．Ｇ６記ｇ等ｔ６－８］提出??利用雜質(zhì)譜控制原料藥質(zhì)量的策略

?其中銷量排名前Ｈ位的分別是頭抱脈麗／舒己坦、頭抱塊辛、頭抱他巧，均為第??Ｈ代頭抱閣素，由圖１－１可知，這Ｈ個(gè)品種已有的生產(chǎn)批號(hào)分別為２７個(gè)、２３個(gè)、??２３個(gè)，在眾多的頭拖菌素類仿制產(chǎn)品中，如何保證產(chǎn)品質(zhì)量可控，保證用藥安??全性，成為亟需解決的問題。??？?彌?．－ｒ－ｉ＊’一Ｗ嗔??巧朵尖頭空頭美：Ａ美頭頭頭丈尖生．＆?．．Ａ頭夾頭史義曲Ｉ頭頭’基．．頭．．注頭■輕法＂＂頭頭巧．’??Ｉ?ｆ?Ｉ交塞東養(yǎng)累Ｓ星塞塞Ｉ逗窒雲(yún)ｌｉ遁寞ｉｒｉ，豎靈１１１羣更否置：盞怎ｆ?Ｉ愛＾??巧巧壇’巧巧爾．＂巧＇；＃安度足韋＂株了巧．巧寒西巧》．叛落’奮．．居’庫巧巧幸合巧巧．巧■？＇＇港港董Ａ?’巧??萬病巧啤…巧巧稱．：．．：?巧＇巧碎－輯涅．市’’苗，巧＇巧函…＇…’：．餐－巧…??圖１－１國內(nèi)已上市頭拖品種原料藥的信息匯總圖??（橫坐標(biāo)為頭抱菌素仿制藥種類、縱坐標(biāo)為已獲得生產(chǎn)批件的數(shù)量）??１．２．藥物的雜質(zhì)及雜質(zhì)譜理念??化學(xué)藥品中的雜質(zhì)是除活性成分外的其他物質(zhì)的總稱，雜質(zhì)可分為有機(jī)雜質(zhì)、??無機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑Ｗ。雜質(zhì)的魯在會(huì)影響藥物的有效性及安全性。有機(jī)雜質(zhì)根??據(jù)來源可主要分為①起始原料及中間體引入②合成反應(yīng)副產(chǎn)物③降解產(chǎn)物④對(duì)??映體雜質(zhì)。??藥品中各種雜質(zhì)的種類與含量的總稱為雜質(zhì)譜，理想的控制理念應(yīng)是針對(duì)藥??品中的每一個(gè)雜質(zhì)，依據(jù)其生理活性逐一制定其質(zhì)控限度。Ｓ．Ｇ６記ｇ等ｔ６－８］提出??利用雜質(zhì)譜控制原料藥質(zhì)量的策略

?」??證顯髓輸準(zhǔn)；??圖１－２雜質(zhì)譜控制的基本策略??１．３．頭抱菌素類雜質(zhì)譜研究的持點(diǎn)??頭抱菌素類藥物作為半合成抗生素，雜質(zhì)譜的研究有Ｗ下難點(diǎn)Ｕ２３：①起始??原料多為發(fā)酵來源產(chǎn)物，常含有其他組分，合成過程中伴隨有其他副產(chǎn)物產(chǎn)生。??②主成分自身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，在膽藏過程中易產(chǎn)生降解雜質(zhì)，結(jié)構(gòu)中Ｐ－內(nèi)酌胺環(huán)在??降解條件（酸、堿、光照、巧、氧化等）下易發(fā)生開環(huán)反應(yīng)。③不論工藝雜質(zhì)或??降解雜質(zhì)含量均較低，種類復(fù)雜，且結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，不利于結(jié)構(gòu)鑒定ｔｎｉ。??盡管頭抱茵素類雜質(zhì)譜有Ｗ上的研究難點(diǎn)，但對(duì)于仿制藥的雜質(zhì)譜研究，具??有如下的共性，可利用建立一套頭抱菌素類仿制藥的雜質(zhì)譜研究策略。??（１）
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