發(fā)布時(shí)間：2020-11-19 03:35

　　 目的:從三個(gè)方向?qū)μ炻樗匦》肿咏Y(jié)構(gòu)進(jìn)行改造:1、用其他單糖替換天麻素分子中原有β-D吡喃葡萄糖基;2、酯化天麻素芐基醇改善天麻素脂溶性;3、依據(jù)藥物拼接原理得到斑蝥素衍生物酯化天麻素芐基醇的新型結(jié)構(gòu)小分子,以期設(shè)計(jì)合成活性高,毒性低的新型天麻素衍生物。方法:1.分別以D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、D-巖藻糖、D-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖為原料,經(jīng)過(guò)乙�；�、溴化、糖苷化、還原反應(yīng)等一系列化學(xué)反應(yīng)合成β-D吡喃葡萄糖基被取代的新型天麻素衍生物。所得目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS等測(cè)試方法表征。2.以葡萄糖為原料,經(jīng)乙�；�、溴化、糖苷化反應(yīng)合成乙酰天麻素,以順丁烯二酸酐為原料,經(jīng)加成、取代反應(yīng)合成一系列斑蝥素衍生物,乙酰天麻素芐基醇與斑蝥素衍生物經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)合成一系列新型天麻素衍生物。目標(biāo)化合物及中間體的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、LC-MS等測(cè)試方法表征。3.以乙酰天麻素為原料,EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)或DIPC(N,N'-二異丙基碳二亞胺)為縮合劑,DMAP(4-二甲氨基吡啶)為催化劑,乙酰天麻素的芐基醇與各種羧酸化合物進(jìn)行酯化反應(yīng),合成一系列天麻素芐基醇被酯化的化合物。所得目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、IR、高分辨質(zhì)譜等測(cè)試方法表征。4.采用細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)法(MTT法)研究了天麻素芐基醇被斑蝥素衍生物酯化所得的新型化合物14a,14b,14c,14d對(duì)肝癌細(xì)胞(HepG2和SMCC7721)的抑制活性。結(jié)果:1.以D-葡萄糖、D-阿拉伯糖、D-木糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-核糖、L-木糖、L-阿拉伯糖為原料合成8個(gè)β-D吡喃葡萄糖基被取代的新型天麻素衍生物,目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、HRMS等手段表征確定。2.以β-D吡喃葡萄糖為原料,經(jīng)乙�；�、溴化、糖苷化反應(yīng)合成乙酰天麻素,進(jìn)而與斑蝥素衍生物經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)合成4個(gè)新型天麻素衍生物,化合物及中間體的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、LC-MS等手段表征確定。3.以乙酰天麻素為原料,EDCI或DIPC(N,N'-二異丙基碳酰亞胺)為縮合劑,DMAP為催化劑,合成13個(gè)芐基醇被酯化的新型天麻素衍生物。所得目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)分別經(jīng)~1HNMR、~(13)CNMR、IR、HRMS等手段表征確定。4.利用細(xì)胞增殖抑制實(shí)驗(yàn)(MTT法)對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗肝癌測(cè)試,結(jié)果表明化合物14a,14b,14c,14d和16對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2和SMCC7721都與一定的抑制作用,其中14a,14b,14c,14d,16對(duì)人肝癌細(xì)胞HepG2的半數(shù)抑制濃度IC_(50)值分別為55.33 uM,57.36 uM,68.04 uM,59.10 uM,112.20 uM,高于陽(yáng)性藥斑蝥素的4.64 uM,化合物14a,14b,14c,16對(duì)SMCC7721的半數(shù)抑制濃度IC_(50)值分別為42.04 uM,49.55 uM,61.76 uM,86.83 uM,高于斑蝥素的3.91 uM,為進(jìn)一步研究斑蝥素與天麻素的構(gòu)效關(guān)系奠定了基礎(chǔ)。結(jié)論:依據(jù)藥物拼接原理,通過(guò)設(shè)計(jì)天麻素與斑蝥素衍生物的連接,合成了4個(gè)芐基醇被氧化的新型天麻素衍生物,并對(duì)其進(jìn)行了MTT肝癌細(xì)胞抑制測(cè)試,目標(biāo)化合物具有一定抗肝癌活性,為以后天麻素衍生物設(shè)計(jì)合成提供了理論基礎(chǔ),以其他單糖代替原有單糖β-D吡喃葡萄糖合成8個(gè)新型天麻素衍生物,一系列羧酸酯化乙酰天麻素的芐基醇生成13個(gè)新型天麻素衍生物,為以后的活性測(cè)試提供了先導(dǎo)化合物。
【學(xué)位單位】：遵義醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R914;R96
【文章目錄】：
中英文縮略詞表
中文摘要
Abstract
前言
第一部分 基于天麻素β-D吡喃葡萄糖基改造的新型天麻素衍生物的設(shè)計(jì)及合成
    1 實(shí)驗(yàn)材料
    2 實(shí)驗(yàn)方法
    3 結(jié)果
    4 討論
第二部分 基于藥物拼接原理新型天麻素衍生物的設(shè)計(jì)及合成
    1 實(shí)驗(yàn)材料
    2 實(shí)驗(yàn)方法
    3 結(jié)果
    4 討論
第三部分 基于糖配體羥基修飾的新型天麻素衍生物的設(shè)計(jì)及合成
    1 實(shí)驗(yàn)材料
    2 實(shí)驗(yàn)方法
    3 結(jié)果
    4 討論
第四部分 目標(biāo)化合物對(duì)肝癌細(xì)胞初步活性實(shí)驗(yàn)
    1 實(shí)驗(yàn)材料
    2 實(shí)驗(yàn)方法
    3 結(jié)果
    4 討論
結(jié)論與展望
參考文獻(xiàn)
部分化合物圖譜
綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
作者簡(jiǎn)介

【參考文獻(xiàn)】

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