發(fā)布時(shí)間：2020-11-17 22:19

　　 目的:GZ830為新實(shí)體化學(xué)藥物,初步研究表明其有抗流感病毒作用,本研究首先對(duì)GZ830進(jìn)行系統(tǒng)的處方前研究,充分考察其理化性質(zhì)、建立準(zhǔn)確靈敏的檢測(cè)方法,考察其降解規(guī)律,根據(jù)研究結(jié)果選擇合適的劑型,并對(duì)制劑的處方工藝進(jìn)行研究,優(yōu)化處方工藝,最后對(duì)制備的制劑進(jìn)行穩(wěn)定性考察,意在設(shè)計(jì)并制備得到安全可靠穩(wěn)定的GZ830制劑。方法:1.首先對(duì)原料藥特性研究,以肉眼觀察、電子顯微鏡、掃描電子顯微鏡充分觀察GZ830的外觀性狀;X射線粉末衍射考察原料藥的晶型,分別用毛細(xì)管法和差示掃描量熱法測(cè)熔點(diǎn);在常溫條件下,使GZ830溶于不同的溶劑中,考察其溶解性;紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)法測(cè)定A值,根據(jù)朗伯比爾定律計(jì)算得到GZ830紫外吸收系數(shù);將GZ830置于不同濕度環(huán)境下,考察其吸濕性;采用2015版中國(guó)藥典干燥失重法考察GZ830的干燥失重;采用搖瓶法測(cè)GZ830的lgP;分別采用中國(guó)藥典四部通則0821第三法、0801項(xiàng)對(duì)GZ830進(jìn)行重金屬、氯化物檢查。2.其次是分析方法的建立與驗(yàn)證,以色譜峰保留時(shí)間、分離度、對(duì)稱因子和理論塔板數(shù)等為考察指標(biāo),對(duì)檢測(cè)波長(zhǎng)、色譜柱、流動(dòng)相、柱溫、流速等色譜條件進(jìn)行篩選,建立GZ830原料藥含量及有關(guān)物質(zhì)的HPLC檢測(cè)方法;通過(guò)精密度、線性、耐受性、系統(tǒng)適應(yīng)性、專屬性、重復(fù)性等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)的驗(yàn)證;用DAD檢查色譜峰的純度,用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)進(jìn)行降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)確認(rèn)。3.探究GZ830降解規(guī)律探究,制備一系列不同pH值的GZ830磷酸氫二鈉–檸檬酸供試樣品溶液并進(jìn)行高溫滅菌,考察GZ830在不同pH條件下的降解情況;將GZ830水溶液置于不同溫度下,考察其在不同溫度下的降解情況;將濃度約為2.5mg/ml的GZ830水溶液置于常溫條件下68T,考察其降解規(guī)律。4.進(jìn)行GZ830掩味微丸的工藝研究,將輔料與GZ830按照1:1進(jìn)行混合,壓片,在加速條件下考察原輔料相容性;以上藥率、含水量、微丸穩(wěn)定性為指標(biāo),分別對(duì)上藥參數(shù)和處方工藝進(jìn)行的摸索,得到了最優(yōu)的流化床上藥參數(shù)和處方工藝;按最工藝參數(shù)和處方制備GZ830掩味微丸,以口感為目標(biāo)考察其掩味效果;以外觀、含量為考察指標(biāo)進(jìn)行加速試驗(yàn),考察其穩(wěn)定性。結(jié)果:1.GZ830為白色結(jié)晶性粉末,無(wú)特殊氣味,熔點(diǎn)為207.37oC,易溶于水和甲醇且在水中的紫外吸收系數(shù)為207干燥失重率為0.015%且無(wú)引濕性,表觀油水分配系數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果為-1.05~0.39,表明GZ830可開(kāi)發(fā)為口服固體制劑。2.建立了HPLC法用于測(cè)定GZ830含量及有關(guān)物質(zhì),方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果顯示,選定的HPLC色譜方法在160~1200μg/ml范圍內(nèi),GZ830濃度與峰面積的線性關(guān)系良好;精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、專屬性良好,滿足測(cè)定的需求。3.降解實(shí)驗(yàn)表明,GZ830在蒸餾水中穩(wěn)定性比在緩沖溶液中穩(wěn)定;其水溶液在常溫條件下主藥易水解,在加熱條件下易降解為N-N轉(zhuǎn)移產(chǎn)物;GZ830不宜開(kāi)發(fā)為口服液體制劑;4.最佳的上藥參數(shù)及處方工藝制備得到的GZ830載藥微丸,上藥效率高,重復(fù)性好;在包衣增重為10%條件下,采用水溶性材料包衣,掩味效果差,采用Eudragit E PO包衣,成功掩味,但制劑穩(wěn)定性差。結(jié)論:GZ830不宜開(kāi)發(fā)為包衣微丸制劑。
【學(xué)位單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

GZ830粉末Figure2-1GZ830powder原料藥的特性研究

22圖 2-2 顯微鏡下GZ830 外觀Figure 2-2 Appearance of GZ830 under the microscope電子顯微鏡觀察子顯微鏡可清晰地觀察到 GZ830 粉末的外觀見(jiàn)圖 的視野（圖 a）中，觀察到粉末多呈現(xiàn)長(zhǎng)柱狀；在樣品（圖 b）中可清晰的看到原料藥的長(zhǎng)柱狀結(jié)構(gòu)，表面

圖 2-3 GZ830 掃描電鏡下外觀（a.放大 3000 倍視野，b.放大 10000 倍視野）Figure 2-3 Appearance of GZ830 under the microscope（a.Powder magnified 3000 times,b.Powdermagnified 10000 times.）3.2 X 射線粉末衍射GZ830 的 X-射線粉末衍射圖（圖 2-4）中以 2θ角為橫坐標(biāo)，縱坐標(biāo)為吸收峰強(qiáng)度。結(jié)果顯示 GZ830 原料藥在反射角 2θ為 5.020o處存在強(qiáng)衍射峰，分別在 13.029o、14.290o、15.095o、16.092o、16.336o、19.266o、20.579o、21.543o、26.210o處存在 系列弱的衍射峰，這些特征衍射峰的存在，確定 GZ830 為晶體結(jié)構(gòu)。
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