發(fā)布時(shí)間：2020-11-17 03:17

　　 腫瘤免疫治療通過激活機(jī)體自身的的免疫系統(tǒng),識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞,具有治療多種類型腫瘤的潛力。通過阻斷T細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)分子PD-1/PD-L1和CTLA-4進(jìn)行腫瘤治療是臨床上最為成熟的免疫檢查點(diǎn)策略。以PD-1免疫檢查點(diǎn)為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)過去二十年里已經(jīng)在世界范圍內(nèi)取得了廣泛而深入的研究。目前針對(duì)PD-1免疫檢查點(diǎn)的上市單抗藥物有五種。它們分別為:巴文西亞(Avelumab),Durvalumab,派姆單抗(Pembrolizumab),納武單抗(Nivolumab),阿特珠單抗(Atezolizumab)。在臨床中,小分子抑制劑相對(duì)于抗體具有一些優(yōu)勢(shì),如免疫原性副作用小,用藥效果好,可靶向胞內(nèi)、胞外及膜上抗原,成本低等。因此,開發(fā)更安全、更有效的靶向免疫檢查點(diǎn)的小分子抑制劑是一種有吸引力的治療方法。然而,中國(guó)目前尚未有針對(duì)此靶點(diǎn)的原研藥上市。本研究課題為“以PD-1免疫檢查點(diǎn)通路為靶點(diǎn)的小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)”。該課題旨在利用基于片段的藥物設(shè)計(jì)(FBDD)技術(shù)設(shè)計(jì)、合成靶向PD-1檢查點(diǎn)的新型小分子化合物。并通過對(duì)化合物的改造,優(yōu)化其生物活性、提高靶向性及成藥性,最終投入臨床應(yīng)用。本文通過對(duì)chembridge小分子片段庫(kù)的虛擬篩選,對(duì)每個(gè)分子的結(jié)合能、配體效率以及結(jié)合模式進(jìn)行了預(yù)測(cè)及評(píng)價(jià),從中篩選出100個(gè)潛在活性分子。進(jìn)而通過疊合分析這100個(gè)小分子在靶蛋白上的結(jié)合模式,提取出四個(gè)潛在活性母核。基于PD-1的三維結(jié)構(gòu),結(jié)合依據(jù)空間匹配及能量匹配原則,以片段生長(zhǎng)的方法設(shè)計(jì)出50個(gè)化合物。而后基于有機(jī)合成中切斷法的思路對(duì)設(shè)計(jì)出的化合物進(jìn)行逆合成分析,找到可行的合成路線。目前共合成成功了39個(gè)化合物,并通過~1H-HMR手段近行了結(jié)構(gòu)表征。另外,本文采用Elisa手段對(duì)化合物進(jìn)行了活性評(píng)價(jià),并篩選出具有良好抑制活性的分子。此外,本文運(yùn)行分子對(duì)接及分子動(dòng)力學(xué)模擬對(duì)活性分子與靶蛋白在微環(huán)境下的相互作用模式進(jìn)行了研究。綜上,本文通過設(shè)計(jì)、合成得到了數(shù)余具有PD-1/PD-L信號(hào)通路抑制活性的小分子化合物,為以PD-1/PD-L1信號(hào)通路為靶點(diǎn)的藥物的發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。
【學(xué)位單位】：電子科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R91;R96
【文章目錄】：
摘要
abstract
第一章 緒論
    1.1 腫瘤的定義及特征
    1.2 腫瘤的發(fā)生與治療
        1.2.1 腫瘤的免疫治療
            1.2.1.1 腫瘤免疫治療概述
            1.2.1.2 腫瘤免疫治療的分類
    1.3 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)
        1.3.1 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)概述
        1.3.2 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)與疾病發(fā)生
        1.3.3 PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的研究進(jìn)展
    1.4 本文的選題意義及目的
第二章 基于PD-1晶體結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑的設(shè)計(jì)
    2.1 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)
        2.1.1 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)概述
        2.1.2 基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)的主要過程
    2.2 小分子活性片段的發(fā)現(xiàn)
        2.2.1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概述
        2.2.2 分子對(duì)接
            2.2.2.1 分子對(duì)接概述
            2.2.2.2 分子對(duì)接軟件
        2.2.3 重對(duì)接
            2.2.3.1 受體與配體準(zhǔn)備
            2.2.3.2 配體準(zhǔn)備
            2.2.3.3 運(yùn)行分子對(duì)接
            2.2.3.4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析
        2.2.4 虛擬篩選
            2.2.4.1 虛擬篩選概述
            2.2.4.2 PD-1/Ligand復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)分析
            2.2.4.3 虛擬篩選小分子庫(kù)簡(jiǎn)介
        2.2.5 實(shí)驗(yàn)方法
            2.2.5.1 受體結(jié)構(gòu)準(zhǔn)備
            2.2.5.2 配體準(zhǔn)備
            2.2.5.3 運(yùn)行虛擬篩選
        2.2.6 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析
    2.3 小分子抑制劑的設(shè)計(jì)
    2.4 本章小結(jié)
第三章 小分子抑制劑的合成及表征
    3.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑
    3.2 實(shí)驗(yàn)原理與方法
        3.2.1 反應(yīng)原理
        3.2.2 純化方法
            3.2.2.1 重結(jié)晶簡(jiǎn)介
            3.2.2.2 重結(jié)晶的基本過程
    3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.4 本章小結(jié)
第四章 小分子抑制劑的活性評(píng)價(jià)
    4.1 ELISA
        4.1.1 ELISA概述
        4.1.2 ELISA的分類
    4.2 實(shí)驗(yàn)材料與儀器
    4.3 實(shí)驗(yàn)原理
    4.4 實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果
    4.5 本章小結(jié)
第五章 分子動(dòng)力學(xué)
    5.1 分子動(dòng)力學(xué)概述
    5.2 實(shí)驗(yàn)方法
        5.2.1 同源建模
        5.2.2 分子動(dòng)力學(xué)模擬
    5.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    5.4 本章小結(jié)
第六章 全文總結(jié)與展望
    6.1 全文總結(jié)
    6.2 后續(xù)工作展望
致謝
參考文獻(xiàn)
攻讀碩士學(xué)位期間取得的成果
附錄

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本文編號(hào)：2887025