發(fā)布時(shí)間：2020-11-10 14:20

　　 目的:通過酶活性測定和多種動(dòng)物血栓模型,研究直接Xa因子抑制劑TY1703體內(nèi)外抗血栓活性和作用機(jī)制,并對其PK-PD情況進(jìn)行初步探討,為其新藥開發(fā)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:1、體外抗凝活性與作用機(jī)制研究通過生色底物法和連續(xù)速率法,建立離體酶活性測定方法,研究TY1703的體外抗凝活性和對FXa的抑制特異性。2、體內(nèi)抗凝活性與抗栓作用研究通過大鼠血流阻滯所致或電刺激伴狹窄所致靜脈血栓形成模型,分別觀察TY1703單次灌胃給予不同劑量、不同給藥時(shí)間及多次給藥對血栓濕重和干重的影響,評價(jià)TY1703抗靜脈血栓作用;通過大鼠動(dòng)靜脈旁路血栓形成模型,觀察TY1703對血栓形成的影響,評價(jià)TY1703抗動(dòng)靜脈血栓作用;通過電刺激大鼠頸總動(dòng)脈血栓形成模型,觀察TY1703對血栓形成時(shí)間的影響,評價(jià)TY1703的抗動(dòng)脈血栓作用。通過斷尾法測定大鼠尾出血時(shí)間和出血量,比較等效劑量下TY1703相對于阿哌沙班的出血傾向;通過檢測包括抗凝血因子(FIIa、FIXa、FXa、FXIa)活性、PT、TT和APTT等在內(nèi)的實(shí)驗(yàn)性指標(biāo),觀察TY1703對凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的影響,評價(jià)TY1703抗血栓的作用機(jī)制。3、犬PK-PD研究建立測定犬血漿內(nèi)TY1703濃度的LC-MS/MS方法和FXa活性的生色底物法,初步評價(jià)TY1703在犬血漿內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)及其相關(guān)性。結(jié)果:1、TY1703作用機(jī)制在離體酶活性實(shí)驗(yàn)中,TY1703與阿哌沙班均能選擇性地抑制FXa活性,并呈劑量依賴性,Ki值均值分別為1.5 nM和1.2 nM,而對其他凝血因子如FIIa、FIXa、FXIa無明顯抑制作用。在大鼠血栓模型實(shí)驗(yàn)中,TY1703與阿哌沙班均能劑量依賴性(1~10 mg·kg~(-1))地抑制FXa的活性,而對其它凝血因子及纖溶系統(tǒng)無顯著作用。2、抗血栓作用TY1703呈劑量依賴性(0.3~30 mg·kg~(-1))減少血栓濕重和干重,在給藥6 h左右,血栓濕重和干重最低,藥效最好,TY1703的抗血栓作用可維持10 h以上。TY1703呈劑量依賴性(1~10 mg·kg~(-1))延長由電刺激所致頸動(dòng)脈血栓形成的時(shí)間,TY1703抗靜脈血栓、動(dòng)靜脈血栓和動(dòng)脈血栓作用與等劑量阿哌沙班相似。3、對出血的影響TY1703能顯著延長出血時(shí)間,劑量依賴性(1~10 mg·kg~(-1))地增加出血量,給藥后6 h左右,出血副作用最大。綜合風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的結(jié)果提示TY1703有較好的安全性。4、對凝血功能的影響TY1703能顯著延長大鼠血漿PT,對APTT和TT無明顯影響,結(jié)果與等劑量的阿哌沙班相接近。5、犬PK-PD研究犬灌胃給予TY1703后,血藥濃度迅速上升,給藥后1h最高(2170 ng·ml~(-1)),之后隨時(shí)間逐漸降低,與血藥濃度變化趨勢相類似,FXa抑制率在給藥后2 h最大(81.7%),且在給藥6 h內(nèi)FXa抑制率一直維持在50%以上,之后隨時(shí)間逐漸減小,至藥后30 h時(shí),血藥濃度僅為42 ng·ml~(-1),FXa抑制率減至4.8%,血藥濃度與FXa抑制率呈高度相關(guān)性(r=0.9333,P0.001)。結(jié)論:TY1703具有顯著的抗靜脈血栓、動(dòng)脈血栓和動(dòng)靜脈血栓形成作用,呈現(xiàn)良好的劑量依賴性(0.3~30 mg·kg~(-1)),其抗栓機(jī)制主要為抑制血漿內(nèi)FXa活性,并有高度的特異性。根據(jù)效益風(fēng)險(xiǎn)性評價(jià),TY1703可能安全性較好。經(jīng)PK-PD研究,TY1703抗FXa活性與血藥濃度高度相關(guān)(r=0.9333,P0.001)。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文血因子 Xa 抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1 知非沙班(zifaxaban)1.1 基本情況盡管已有 4 個(gè)沙班類藥物成功上市，但這些藥物都是國外公司研制知非沙班是天津藥物研究院自主研制、設(shè)計(jì)的新型 FXa 直接抑制劑分代號是 TY602-1，屬于惡唑烷酮類衍生物，主要通過抑制 FXa 的活性凝血作用，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖 1。知非沙班于 2014 年 9 月申報(bào)了化藥藥，2015 年 12 月該藥獲得臨床批件。這是國內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)、進(jìn)入臨段的沙班類抗凝血藥物。

圖 2 奧米沙班的化學(xué)結(jié)構(gòu)式明[12]，F(xiàn)XV673 可以有效地抑制人、狗和兔的1.41 和 0.27nmol L-1，并且表現(xiàn)出相對于其他絲性比凝血酶，活化蛋白 C(aPC)，纖溶酶和組織倍。FXV673 以劑量依賴性方式延長血漿 APT成模型中的血栓形成，這些都表明 FXV673 可的起效快，清除速度快的特點(diǎn)，治療急性冠 ACS)非常有用。在評估奧米沙班在需 PCI 或非心肌梗死(Acute ST segment elevation myoc 段抬高性心肌梗死(Non ST segment eleva)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)、安全性和耐受性的 2 期

通過對包括117353名患者在內(nèi)的42個(gè)隨機(jī)對照○1 UFH+糖蛋白組 II b/III a 抑制劑(GPI)[UFH +，○4 低分子量肝素(LMWH)，○5 奧米沙班，○和安全性，結(jié)果表明，奧美沙班與 UFH±GP栓形成(stent thrombosis，ST)風(fēng)險(xiǎn)，這些發(fā)現(xiàn)支風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體化治療。班在 ACS 治療中的作用已被證實(shí)，但是，尚未療 ACS 后的療效。奧米沙班還處于后續(xù)的臨床D0348292)輝瑞公司研發(fā)的一種可口服的特異性 FXa 直接學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖 3。
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本文編號：2878033