目的:通過酶活性測定和多種動物血栓模型,研究直接Xa因子抑制劑TY1703體內外抗血栓活性和作用機制,并對其PK-PD情況進行初步探討,為其新藥開發(fā)提供實驗依據(jù)。方法:1、體外抗凝活性與作用機制研究通過生色底物法和連續(xù)速率法,建立離體酶活性測定方法,研究TY1703的體外抗凝活性和對FXa的抑制特異性。2、體內抗凝活性與抗栓作用研究通過大鼠血流阻滯所致或電刺激伴狹窄所致靜脈血栓形成模型,分別觀察TY1703單次灌胃給予不同劑量、不同給藥時間及多次給藥對血栓濕重和干重的影響,評價TY1703抗靜脈血栓作用;通過大鼠動靜脈旁路血栓形成模型,觀察TY1703對血栓形成的影響,評價TY1703抗動靜脈血栓作用;通過電刺激大鼠頸總動脈血栓形成模型,觀察TY1703對血栓形成時間的影響,評價TY1703的抗動脈血栓作用。通過斷尾法測定大鼠尾出血時間和出血量,比較等效劑量下TY1703相對于阿哌沙班的出血傾向;通過檢測包括抗凝血因子(FIIa、FIXa、FXa、FXIa)活性、PT、TT和APTT等在內的實驗性指標,觀察TY1703對凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的影響,評價TY1703抗血栓的作用機制。3、犬PK-PD研究建立測定犬血漿內TY1703濃度的LC-MS/MS方法和FXa活性的生色底物法,初步評價TY1703在犬血漿內的藥物動力學和藥效學及其相關性。結果:1、TY1703作用機制在離體酶活性實驗中,TY1703與阿哌沙班均能選擇性地抑制FXa活性,并呈劑量依賴性,Ki值均值分別為1.5 nM和1.2 nM,而對其他凝血因子如FIIa、FIXa、FXIa無明顯抑制作用。在大鼠血栓模型實驗中,TY1703與阿哌沙班均能劑量依賴性(1~10 mg·kg~(-1))地抑制FXa的活性,而對其它凝血因子及纖溶系統(tǒng)無顯著作用。2、抗血栓作用TY1703呈劑量依賴性(0.3~30 mg·kg~(-1))減少血栓濕重和干重,在給藥6 h左右,血栓濕重和干重最低,藥效最好,TY1703的抗血栓作用可維持10 h以上。TY1703呈劑量依賴性(1~10 mg·kg~(-1))延長由電刺激所致頸動脈血栓形成的時間,TY1703抗靜脈血栓、動靜脈血栓和動脈血栓作用與等劑量阿哌沙班相似。3、對出血的影響TY1703能顯著延長出血時間,劑量依賴性(1~10 mg·kg~(-1))地增加出血量,給藥后6 h左右,出血副作用最大。綜合風險評價的結果提示TY1703有較好的安全性。4、對凝血功能的影響TY1703能顯著延長大鼠血漿PT,對APTT和TT無明顯影響,結果與等劑量的阿哌沙班相接近。5、犬PK-PD研究犬灌胃給予TY1703后,血藥濃度迅速上升,給藥后1h最高(2170 ng·ml~(-1)),之后隨時間逐漸降低,與血藥濃度變化趨勢相類似,FXa抑制率在給藥后2 h最大(81.7%),且在給藥6 h內FXa抑制率一直維持在50%以上,之后隨時間逐漸減小,至藥后30 h時,血藥濃度僅為42 ng·ml~(-1),FXa抑制率減至4.8%,血藥濃度與FXa抑制率呈高度相關性(r=0.9333,P0.001)。結論:TY1703具有顯著的抗靜脈血栓、動脈血栓和動靜脈血栓形成作用,呈現(xiàn)良好的劑量依賴性(0.3~30 mg·kg~(-1)),其抗栓機制主要為抑制血漿內FXa活性,并有高度的特異性。根據(jù)效益風險性評價,TY1703可能安全性較好。經PK-PD研究,TY1703抗FXa活性與血藥濃度高度相關(r=0.9333,P0.001)。
【學位單位】：天津醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R96
【部分圖文】：

天津醫(yī)科大學碩士學位論文血因子 Xa 抑制劑的研究進展進行綜述。1 知非沙班(zifaxaban)1.1 基本情況盡管已有 4 個沙班類藥物成功上市，但這些藥物都是國外公司研制知非沙班是天津藥物研究院自主研制、設計的新型 FXa 直接抑制劑分代號是 TY602-1，屬于惡唑烷酮類衍生物，主要通過抑制 FXa 的活性凝血作用，其化學結構式見圖 1。知非沙班于 2014 年 9 月申報了化藥藥，2015 年 12 月該藥獲得臨床批件。這是國內首個自主研發(fā)、進入臨段的沙班類抗凝血藥物。

圖 2 奧米沙班的化學結構式明[12]，F(xiàn)XV673 可以有效地抑制人、狗和兔的1.41 和 0.27nmol L-1，并且表現(xiàn)出相對于其他絲性比凝血酶，活化蛋白 C(aPC)，纖溶酶和組織倍。FXV673 以劑量依賴性方式延長血漿 APT成模型中的血栓形成，這些都表明 FXV673 可的起效快，清除速度快的特點，治療急性冠 ACS)非常有用。在評估奧米沙班在需 PCI 或非心肌梗死(Acute ST segment elevation myoc 段抬高性心肌梗死(Non ST segment eleva)患者中的藥代動力學、安全性和耐受性的 2 期

通過對包括117353名患者在內的42個隨機對照○1 UFH+糖蛋白組 II b/III a 抑制劑(GPI)[UFH +，○4 低分子量肝素(LMWH)，○5 奧米沙班，○和安全性，結果表明，奧美沙班與 UFH±GP栓形成(stent thrombosis，ST)風險，這些發(fā)現(xiàn)支風險的個體化治療。班在 ACS 治療中的作用已被證實，但是，尚未療 ACS 后的療效。奧米沙班還處于后續(xù)的臨床D0348292)輝瑞公司研發(fā)的一種可口服的特異性 FXa 直接學結構式見圖 3。
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本文編號：2878033