癌癥是威脅人類健康的重大疾病之一。常見的治療方法包括化療、光動力治療等,但是這些治療方法都存在很多不足之處,例如化療藥物的毒副作用,光動力治療中光敏劑的暗毒性、光漂白等等。構建靶向納米藥物遞送體系為解決這些問題提供了有效的途徑。超分子化學作為一門新興的多領域交叉學科,所涉及的研究領域十分廣泛。超分子化學研究的主要對象是大環(huán)分子,常見的大環(huán)分子包括冠醚、環(huán)糊精、瓜環(huán)、杯芳烴等。柱芳烴作為新一代大環(huán)分子,最近十年受到了很多研究人員的青睞,基于柱芳烴的主客體化學研究也得到了長足的發(fā)展。本篇論文基于新一代大環(huán)分子柱芳烴的主客體化學分別構建了三種不同類型的超分子體系用于解決光動力治療和化療中面臨的一些問題。具體內容如下:一、基于水溶性柱[6]芳烴主客體絡合物的超分子光敏體系用于可持續(xù)光動力治療基于羧基化水溶性柱[6]芳烴(Water-soluble Pillar[6]arene,WP6)和光敏劑亞甲基藍(Methylene Blue,MB)的主客體作用構建了一種新型的超分子光敏體系用于可持續(xù)光動力治療。此項工作選取光敏劑MB為研究目標,利用WP6與MB之間的主客體絡合作用構建了超分子光敏體系WP6-MB。實驗結果表明,WP6和MB之間存在很強的絡合作用,絡合常數(shù)為(1.15±0.30)×10~7 M~(-1)。此外,在長時間光照后,WP6-MB的單線態(tài)氧量子產率明顯高于單獨的MB分子,可以有效克服MB的光漂白問題。此外,與單獨的MB相比,WP6-MB不僅可以有效降低對正常細胞的暗毒性,還可以在較長時間光照后保持對癌細胞的殺傷力。該工作為解決光敏劑的光漂白和暗毒性等問題,以及實現(xiàn)可持續(xù)光動力治療提供了一種有效的新方法。二、基于柱[6]芳烴主客體絡合物和ZIF-8的超分子雜化體系用于藥物的靶向運輸基于羧基化水溶性柱[6]芳烴WP6和客體分子G-1的絡合物以及負載阿霉素(Doxorubicin,DOX)的沸石咪唑酯骨架結構ZIF-8(ZIF-8@DOX)構建了一種新型超分子雜化材料用于藥物的靶向遞送。WP6通過ZIF-8@DOX表面裸露的金屬位點與其配位形成ZIF-8@DOX@WP6,然后通過主客體相互作用將客體分子G-1組裝在復合物的表面,形成ZIF-8@DOX@WP6@G。通過與WP6的組裝,該體系可以有效提高ZIF-8@DOX在水中的分散性。同時ZIF-8@DOX@WP6@G能夠通過pH調控來釋放DOX。此外,G-1的靶向功能可以有效提高該體系進入癌細胞的效率。細胞毒性結果表明,ZIF-8@DOX@WP6@G可以有效殺死癌細胞,并降低了對正常細胞的毒副作用。該工作為超分子雜化遞藥體系提供了一種新的思路。三、基于色氨酸修飾柱[5]芳烴和半乳糖衍生物的超分子囊泡用于協(xié)同靶向藥物運輸基于色氨酸修飾的柱[5]芳烴(Tryptophan-modified Pillar[5]arene,TP5)和半乳糖衍生物G-2的主客體絡合自組裝構建了一種新型超分子囊泡納米載藥體系用于抗癌藥物DOX的協(xié)同靶向運輸。TP5與客體分子G-2可以通過主客體相互作用絡合,絡合常數(shù)為(3.5±0.6)×10~5 M~(-1)。實驗結果表明,此載體具有pH響應釋放藥物的性質。同時,由于客體分子G-2的靶向作用,此載體可以被癌細胞高效攝取。此外,得益于色氨酸的修飾,此載體還可以協(xié)助DOX與DNA相互作用,起到協(xié)同殺死癌細胞的效果。此載體在耐藥細胞中也能夠起到相同的效果。我們這種設計策略為協(xié)同組合治療癌癥提供了一種新的思路。綜上,基于柱芳烴的主客體化學,本篇論文構建了以上三種藥物遞送體系,解決了光動力治療中光敏劑光漂白、暗毒性的問題和化療中藥物的毒副作用等問題,在一定程度上增強了治療效果,為可持續(xù)光動力治療及靶向化療提供了新思路。
【學位單位】：西北農林科技大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：

藥性等 (Baguley 2010; Garraway 產生活性氧（Reactive Oxygen Spnd Guilard 2018)。PDT 也存在一些，光敏劑對細胞的毒性）、易于光，研究人員設計了很多方案，例如及多個學科領域的交叉學科。19arie Lehn 和 2016 年 Jean-Pierre S得諾貝爾化學獎后，超分子化學領主要的分支就是大環(huán)分子化學，為芳烴、柱芳烴等�；�于大環(huán)分子的于自身結構的特殊性，大環(huán)分子作絡合，用于制備不同的組裝體。研工作，包括傳感、成像、藥物的遞）(Yu et al. 2015)。

第一章 文獻綜述的水溶性很差，Liu 和他的同事，通過不同的方法在雷公藤素的分子結糖分子。實驗結果表明，被修飾后雷公藤素在水中的溶解度顯著提高。表面過表達葡萄糖轉運蛋白，葡萄糖修飾的雷公藤素還具備了癌細胞果也證明該分子確實可以更為有效地殺死癌細胞 (He et al. 2016)。相似組在疏水性抗癌藥物紫杉醇分子上修飾上了具備靶向功能的核酸適配善了紫杉醇在水中的溶解度，而且還能讓紫杉醇很好地靶向癌細胞，在好地殺死癌細胞 (Li et al. 2017b)。Rossin 等人報道了一種抗體-藥物偶物可以在生物體內發(fā)生生物正交反應，從而釋放藥物分子。該偶聯(lián)物不水溶性，還表現(xiàn)出很高的腫瘤攝取效率，且在體內具有良好的穩(wěn)定性，Rossin et al. 2016)。

西北農林科技大學博士學位論文了其癌細胞靶向性，顯著增強了抗癌效率 (Maity et al. 2014)。Palani表面修飾具備靶向功能多肽的介孔二氧化硅（Mesoporous Silica Nano負載紫杉醇、喜樹堿等疏水性藥物，并用可在癌細胞微環(huán)境特異降解孔道，實現(xiàn)了疏水性藥物的靶向遞送和可控釋放，大大降低了對正常細，如圖 1-3 所示 (Palanikumar et al. 2015)。Tang 等人以 Fe3O4為載體負紫杉醇，并在其外層包裹一層人血清白蛋白，不僅可以解決藥物水溶性可以利用 Fe3O4實現(xiàn)核磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MR兩得 (Tang et al. 2016)。
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