惡性腫瘤目前嚴重威脅人類生命,是高居全球第二名的致死性疾病,其發(fā)病率和致死率逐年上升。因此,開發(fā)高效低毒的抗腫瘤藥物是當今藥學界的重要研究內(nèi)容之一。視黃醇X受體α(RXR α)是核受體超家族成員之一,在細胞生長、分化、凋亡、增殖和腫瘤形成等生理過程中發(fā)揮重要作用。RXRα通過與其配體形成同源/異源二聚體和幾種腫瘤相關(guān)信號通路相互作用而成為癌癥治療和預防的潛在靶點。因此,基于課題組前期工作基礎,本論文設計、合成一系列嘧啶-苯甲酰類席夫堿衍生物,以期從中發(fā)現(xiàn)作用于RXR α的抗腫瘤候選化合物。本論文主要研究內(nèi)容如下:(1)嘧啶-苯甲酰類RXR α調(diào)節(jié)劑及其合成路線的設計:設計出反應條件溫和、收率較高的合成路線,嘧啶-苯甲酰類席夫堿衍生物條件優(yōu)化為:催化體系為CF3COOH/EtOH;n(取代苯甲酰肼):n(取代苯甲醛):n(酸性催化劑)=1:1.05:0.05;最后反應物投料為取代苯甲醛加入取代苯甲碳酰肼和催化劑的反應體系,在回流條件下反應4小時;(2)目標化合物的合成:以研究出的最優(yōu)反應條件,設計并合成了 116個新化合物(經(jīng)Scifinder檢索發(fā)現(xiàn)均未經(jīng)報道),并利用1H-NMR、13C-NMR、MS等方法進行結(jié)構(gòu)表征;(3)目標化合物抗腫瘤細胞毒活性測試及其構(gòu)效關(guān)系研究:化合物細胞毒活性基本低于50μM,部分化合物可達納摩爾級別;1位置取代基變化影響不大,總體呈現(xiàn)細胞毒顯現(xiàn)出吡啶取代基2位4位3位的趨勢;2位置3、4位變化未引起明顯細胞毒活性變化;3位置吸電子基活性通常優(yōu)于給電子基,同時具有吸電子和給電子基活性則介于兩者之間;最后由生物活性初步篩選出A12、B12、C27、C28、D15、E14都具有較好的殺死腫瘤細胞的能力,進一步采用蛋白質(zhì)印跡分析法來研究候選化合物C28在不同細胞株中的抗腫瘤作用;報告基因?qū)嶒灠l(fā)現(xiàn)C28抑制RXRα效果顯著;最后通過免疫熒光實驗研究C28促凋亡作用機制。
【學位單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R914
【部分圖文】：

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構(gòu)的脂肪鏈替換為Ｌｅａｄ?Ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２所報道具有活性部分的芳香取代基，在芳香??基類的選取上，選擇各類吸電子基和給電子基等常見取代基，考察空間位阻效應??和電性效應對生物活性的影響（如圖２．２）。??成’於：鐘??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?１?ｈｙ－１０－２２－６??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?２?２３??４?＿??Ｕ３??圖２．１化合物ｈｙ－１０－２２－６和２３及其各自與ＲＸＲａ分子對接結(jié)合模式??ｌｅａｄ?ｃｏｍｐｏｕｎｄ?１?＼ｙ－１０－２２－６?ｌｅａｄｐｏｍｐｏｕｎｄ?２?２３??〇?２??＼?／??圖２．２目標化合物的組合拼接設計圖??為驗證設計化合物的可行性，我們利用組合拼接設計出一系列化合物，并將??其與ＲＸＲａ進行分子對接。結(jié)果顯示，嘧啶并聯(lián)吡啶部分可較好進入內(nèi)部口袋；??９??

２．２視黃素Ｘ受體ｏｃ調(diào)節(jié)劑的合成??通過查閱文獻結(jié)合［３７４５］設計化合物的結(jié)構(gòu)特點，我們設計出目標化合物的合??成路線為（圖２．５）：以氨基苯甲酸乙酯為起始原料（以Ａ系列為例），通過與氰基??胺反應生成胍鹽；胍鹽與（￡）３－二甲基氨基－１－苯基－２－丙烯－１－酮反應扣環(huán)得到４－??（（４－（苯基）嘧啶－２－基）氨基）苯甲酸乙酷；再與水合肼反應得到，取代甲基亞基－４－??（（４－（苯基）嘧啶－２－基）氨基）苯甲酰肼；最后與各類取代醛縮合得到各類嘧啶－苯甲??１０??
【參考文獻】

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1 Alice Chen;;PARP inhibitors: its role in treatment of cancer[J];癌癥;2011年07期

本文編號：2881629