發(fā)布時間：2020-11-10 03:04

　　 癌癥是人類面臨的最主要的公共醫(yī)療衛(wèi)生的問題之一,淋巴瘤和白血病的發(fā)病率也在逐年上升,困擾著人們的正常生活,關(guān)于治療此類疾病的較為理想靶點布魯頓氏酪氨酸蛋白激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)已經(jīng)被報道,它在B淋巴細胞中扮演著重要的角色,通過抑制BTK進而可以達到治療相關(guān)疾病的目的。而臨床上相關(guān)的抑制劑相對較少,因此需要篩選多種BTK新的抑制劑補充現(xiàn)有的數(shù)據(jù)庫。CNX-774是一種靶向BTK的共價抑制劑,為了提高其生物活性,探索共價交聯(lián)基團對其活性的影響,以及補充CNX-774及其類似物在各個細胞系上的活性數(shù)據(jù),設(shè)計并合成了一些新的共價交聯(lián)基團,通過一些簡單的化學(xué)修飾得到一系列CNX-774新的類似物。所有的抑制劑在200 nmol/L~(-1)濃度時在IgE MM細胞系上做了MTT試驗,發(fā)現(xiàn)類似物RA-1和RA-3分別有60%和50%的抑制率,而CNX-774則活性較弱;之后類似物分別在8226 MM、Ramos、HBL-1細胞系作了活性評價,類似物RA-1和RA-3也展現(xiàn)出比CNX-774更好的活性;在HeLa等不含BCR信號通路的細胞系做活性評價,發(fā)現(xiàn)RA-1和RA-3展現(xiàn)出類似或者更低的細胞毒性;抑制劑在大鼠血漿、肝微粒體和人肝微體的代謝穩(wěn)定性做了評估,其中一些抑制劑的代謝穩(wěn)定性略低于CNX-774。然后通過分子對接手段輔助BTK抑制劑的篩選,同時可以更好地理解CNX-774的類似物與BTK相互作用的模式。通過以上手段篩選出相對理想的BTK新的共價抑制劑RA-1和RA-3。
【學(xué)位單位】：貴州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R979.1
【文章目錄】：
中文摘要
Abstract
縮略詞表
1 前言
    1.1 腫瘤的十大病理特征和相應(yīng)的治療手段
    1.2 布魯頓氏酪氨酸蛋白激酶
        1.2.1 BTK與疾病
    1.3 共價抑制劑
        1.3.1 共價抑制劑的發(fā)展
        1.3.2 常見的共價抑制劑作用機制
    1.4 BTK抑制劑的研究進展
    1.5 分子對接
2 材料與方法
    2.1 試驗材料
        2.1.1 試驗細胞
        2.1.2 試驗試劑
        2.1.3 試驗儀器
    2.2 試驗方法
        2.2.1 CNX-774類似物的設(shè)計
        2.2.2 CNX-774類似物的合成與表征
        2.2.3 細胞的培養(yǎng)
        2.2.4 MTT試驗操作
        2.2.5 分子對接
        2.2.6 代謝穩(wěn)定性試驗
3 結(jié)果與分析
    3.1 MTT試驗結(jié)果與分析
    3.2 代謝穩(wěn)定性試驗
    3.3 分子對接
4 結(jié)論與討論
致謝
參考文獻

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