發(fā)布時(shí)間：2024-06-23 09:16

　　腦缺血是一種死亡率高、致殘率高的常見(jiàn)病,腦缺血后NMDA受體的過(guò)度活化在神經(jīng)元死亡中起重要作用。盡管研究人員已開(kāi)發(fā)了多種NMDA受體拮抗劑,但均由于療效不確切或不良反應(yīng)嚴(yán)重而止步于臨床試驗(yàn)。本課題主要考察兩類拮抗劑組合:非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑組合(GluN2A和GluN2B拮抗劑)及競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑組合(谷氨酸和甘氨酸位點(diǎn)拮抗劑)對(duì)腦缺血的作用,旨在判斷能否通過(guò)使用拮抗劑組合來(lái)提高腦缺血治療效果。本課題首先對(duì)切片工藝進(jìn)行考察,建立了一套獲得完整海馬腦片的方法;其次對(duì)NMDA濃度進(jìn)行考察,建立了急性海馬腦片、培養(yǎng)海馬腦片及海馬神經(jīng)元興奮性毒性模型;最后,采用LDH測(cè)定和PI染色法,檢測(cè)非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑組合:TCN-201+Ro25-6981、TCN-201+ifenprodil和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑組合:D-APV+CGP 78608對(duì)NMDA興奮性毒性損傷的抑制作用。結(jié)果表明,非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑組合能顯著降低P 7 SD鼠急性海馬腦片中NMDA誘導(dǎo)的LDH釋放量和PI染色水平(P<0.05),而在P 14、P 21大鼠海馬腦片中未顯示出保護(hù)作用(P>0.05)。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑組合在培養(yǎng)海馬腦片和海馬...

【文章頁(yè)數(shù)】：78 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

圖1-1GluN2A在急性損傷期的促死亡信號(hào)傳導(dǎo)

程中起關(guān)鍵作用。相反，GluN2B有助于后期Ca2+的流入。研究游還具有許多特異促存活蛋白，如PI3K、CaMKIV、TDP-43、ERK和a2+濃度降低到正生理水平時(shí)，GluN2A會(huì)發(fā)揮強(qiáng)有力的促生存作用2A激活的時(shí)間可能是決定神經(jīng)元命運(yùn)的關(guān)鍵因素。們推測(cè)GluN....

圖1-2GluN2A在恢復(fù)期的促生存信號(hào)傳導(dǎo)

度降低到正生理水平時(shí)，GluN2A會(huì)發(fā)揮強(qiáng)有力的促生存激活的時(shí)間可能是決定神經(jīng)元命運(yùn)的關(guān)鍵因素。測(cè)GluN2A在急性損傷期傳導(dǎo)促死亡信號(hào)，如圖1-Ca2+超載。Ca2+過(guò)量會(huì)引起線粒體功能障礙和過(guò)度激活的制引發(fā)神經(jīng)元死亡。在缺血恢復(fù)期，GluN2A通過(guò)傳導(dǎo)促用，如圖....

圖1-3化合物結(jié)構(gòu)式

PK1；(2)通過(guò)PSD-95與NMDA受體間接偶聯(lián)的nNOS；(3)更為下游的分pain、p25、STEP、p38、JNK和SREBP1。通常認(rèn)為GluN2B對(duì)腦缺血引起損傷有很高的貢獻(xiàn)[23]。選擇性GluN2B拮抗劑能在較小的濃度下選擇性N2B亞基，....

圖1-4TCN-201結(jié)構(gòu)式

)Ro25-6981b)ifenpro圖1-3化合物結(jié)構(gòu)式GluN2A拮抗劑TCN-201多種對(duì)GluN2A有拮抗作用的藥物，例如：NVP-用中因其本身的特性而受到限制。NVP-AAM07齒類動(dòng)物中表現(xiàn)出很小的選擇性[27-30]，對(duì)NMDTCN-213雖然....

本文編號(hào)：3995302