發(fā)布時間：2024-06-07 00:10

　　本論文主要由兩部分組成,第一部分是靶向3C蛋白酶抗腸道病毒71型(Enterovirus 71,EV71)小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其作用機制研究;第二部分是靶向NS2B/NS3蛋白酶抗登革病毒(Dengue virus,DENV)小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)及其作用機制研究。第一部分工作涉及以3C^pro為靶點篩選得到抗EV71-的小分子抑制劑。EV71是引起手足口病最為常見的一類病毒,它是單股正鏈RNA病毒,由其導致的手足口病在臨床上主要表現(xiàn)為手、足、口腔黏膜皰疹或形成潰瘍,嚴重時可引起心肌炎、肺水腫、無菌性腦膜腦炎,甚至死亡。目前還沒有有效抗EV71病毒藥物上市。病毒蛋白酶是重要的抗病毒藥物設計靶點,3C^pro對EV71的復制及成熟起著至關(guān)重要的作用。因此,在本部分工作中我們以EV71 3C^pro為靶點,通過虛擬篩選技術(shù)篩選得到了EV71 3C^pro小分子抑制劑DC07090,隨后的研究結(jié)果證實其具有抗EV71和CVA16病毒活性,并通過一系列實驗明確了該化合物與3C^pro的直接結(jié)合作用。...

【文章頁數(shù)】：74 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

第1章手足口病及腸道病毒71型研究概述人死亡。隨著全球化進程的加深，歐洲地區(qū)也逐漸出現(xiàn)手足口病病例，據(jù)報道11，2014年4月到2015年3月，法國出現(xiàn)了主要由柯薩基病毒引起的手足口病病例。同樣在美國，手足口病也逐漸流行，據(jù)美國疾病防控中心（CDC）統(tǒng)計（....

P3前體蛋白，P1被切割成四種結(jié)構(gòu)蛋白VP1、VP2、VP3和VP4，構(gòu)成EV71的衣殼，暴露在衣殼表面發(fā)揮抗原表位作用的為結(jié)構(gòu)蛋白VP1-VP3，包埋于病毒衣殼內(nèi)部的是VP4，與病毒核心緊密連接18(圖1.2)。P2被切割成非結(jié)構(gòu)蛋白2A、2B和2C；....

圖1.3EV71基因組及表達的蛋白。EV71RNA基因組全長約7.4kb，5’端含有一個結(jié)合在VPg的IRES，3’端是poly-A尾巴。翻譯表達一個多聚蛋白，在2A、3CD及3C蛋白酶的作用下切割成四種結(jié)構(gòu)蛋白（VP1、VP2、VP3、VP4）和七....

基于蛋白酶為靶點的RNA病毒EV71/DENV新型抑制劑的發(fā)現(xiàn)及機制研究原表位主要位于VP1表面。Pleconaril與BPROZ-194，都屬于吡啶基化合物，能夠結(jié)合到VP1來抑制其構(gòu)象變化，干擾EV71的復制3oferrin，一種鐵離子結(jié)合糖蛋白，同樣....

本文編號：3990491