目的:具有中心-徑向孔結(jié)構(gòu)的樹枝狀大孔二氧化硅納米粒子(DLMSNs)是一種新型的多孔材料。與傳統(tǒng)的介孔硅納米粒子(MSNs)相比,由于其具有較高的比表面積、較好的內(nèi)表面可達(dá)性、粒徑可控、孔徑可調(diào)、孔容可調(diào)以及易于實(shí)現(xiàn)納米粒子表面和內(nèi)部雙重功能化等優(yōu)點(diǎn),引起了人們的廣泛關(guān)注。DLMSNs的制備目前主要有兩種方法,即雙乳液法和雙模板法。目前報(bào)導(dǎo)的DLMSNs制備大多是采用有毒的有機(jī)溶劑或有毒的輔助模板劑,并且在后處理過程中很難除凈,因而不利于其生物應(yīng)用。粒徑小于100 nm的DLMSNs的大規(guī)模綠色合成對于其在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用極其重要。這里,我們以治療劑為輔助模板劑,通過雙模板策略一步法制備攜載治療劑的粒徑小于100 nm的DLMSNs。內(nèi)容:本研究主要分為三部分。第一部分,以陽離子表面活性劑十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)為主要模板劑,以堿性條件下具有負(fù)電性的雙親性分子(水楊酸鈉(NaSal)、二茂鐵甲酸(FCA)或血卟啉二鹽酸鹽(HP))作為輔助模板劑,采用雙模板法制備單分散、同時包含微孔和介孔復(fù)合孔的DLMSNs,并進(jìn)行表征。第二部分,以FCA為輔助模板劑探究DLMSNs形成的機(jī)理,并以其它在堿性條件下具有負(fù)電性的雙親性分子(布洛芬(IBU)、地拉羅司(DFS)、三水二乙基二硫代氨基甲酸鈉(DDTC)、甲氨蝶呤(MTX)、1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)和原卟啉鈉(NAPP))為輔助模板劑驗(yàn)證此機(jī)理。第三部分,通過選擇合適的方法除掉CTAB后,輔助模板劑仍有一定量保留在DLMSNs中,并進(jìn)一步發(fā)揮了抗腫瘤的治療作用。方法:1.DLMSNs的制備和表征本研究采用雙模板的方法制備DLMSNs。以陽離子表面活性劑CTAB為主要模板劑和治療劑(NaSal、FCA或HP)為輔助模板劑,原硅酸四乙酯(TEOS)為硅源,三乙醇胺(TEA)為催化劑和增溶劑,一步法合成DLMSNs。接下來,本研究對所得納米粒子進(jìn)行了表征。采用透射電子顯微鏡(TEM)和掃描電子顯微鏡(SEM)表征DLMSNs的形態(tài)、粒徑以及分散狀態(tài)。采用動態(tài)光散射粒度分析法(DLS)檢測所得納米粒子在水溶液中的粒徑和分散系數(shù)。采用N_2吸附-脫附法表征DLMSNs的吸附-脫附等溫線和微觀孔結(jié)構(gòu)特征(比表面積、孔體積和孔徑分布)。采用傅里葉變換紅外光譜儀(FT-IR)對納米粒子結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征,確定DLMSNs已除去CTAB。2.DLMSNs形成機(jī)理研究以一定量的FCA為輔助模板劑,以陽離子表面活性劑CTAB為主要模板劑,改變兩種模板劑的投料方法,通過TEM表征不同方法制備的DLMSNs來探究兩者組裝原理。通過改變反應(yīng)溫度或反應(yīng)時間探究其對DLMSNs形成的影響。以IBU、DFS、DDTC、MTX、DOTA或NAPP為輔助模板劑驗(yàn)證此機(jī)理。利用TEM表征各反應(yīng)條件下制備的DLMSNs的形態(tài)和粒徑。3.DLMSNs的應(yīng)用研究用以NaSal為輔助模板劑制備的DLMSNs負(fù)載光敏劑IR780,制備IR780@DLMSNs,通過小動物活體成像系統(tǒng)對其體內(nèi)成像性能進(jìn)行探究。以FCA或HP為輔助模板劑制備DLMSNs,通過選擇合適的方法除掉CTAB后,通過電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)或紫外-可見-近紅外分光光度法(UV-Vis-NIR)測定DLMSNs中FCA或HP的含量,并通過放療輻射或激光照射DLMSNs,以DCFH為單線態(tài)氧的熒光探針,測定納米粒子活性氧的產(chǎn)量。結(jié)果:1.DLMSNs的結(jié)構(gòu)和性能表征DLMSNs的TEM、SEM和DLS結(jié)果表明,其粒徑和孔徑均隨著輔助模板劑的增加而增大。TEM的結(jié)果表明,隨著輔助模板劑的增加,粒徑從47 nm增大至103 nm,DLS測試結(jié)果表明,所制備的DLMSNs的PDI均小于0.14,表明其具有優(yōu)異的單分散性。N_2吸附-脫附等溫線顯示,可以看出所有DLMSNs樣品都具有IV型等溫線的H3型磁滯回線,其相對壓力(P/P0)范圍為0.4-1.0,表明DLMSNs不僅存在介孔,還具有微孔�？讖椒植紙D顯示,所制備的DLMSNs孔徑范圍為1.3-20 nm,其BET面積在700-900 m~2/g之間。從FT-IR光譜上可以看出,所有除掉CTAB之后的DLMSNs在2925 cm~(-1)、2854 cm~(-1)和1473 cm~(-1)左右均沒有亞甲基的特征峰,表明采用的萃取工藝完全除去了表面活性劑CTAB。2.DLMSNs的形成機(jī)理研究在DLMSNs形成機(jī)理研究中,將CTAB和FCA分別采用三種投料方法,探究對所形成DLMSNs的影響。第一種方法中,將CTAB水溶液和FCA水溶液同時加入TEA水溶液中,制備的DLMSNs具有紅毛丹樣的孔形貌。第二種方法中,將CTAB固體和FCA固體同時加入TEA水溶液中,制備的DLMSNs呈現(xiàn)較大的孔徑,并存在大量粒徑比較大的粒子、多孔二氧化硅片和一些無規(guī)結(jié)構(gòu)的二氧化硅產(chǎn)物。第三種方法中,在TEA水溶液中先加CTAB固體,待CTAB完全形成膠束后再加入輔助模板劑FCA,制備出的DLMSNs,在TEM結(jié)果中形態(tài)、粒徑以及分散狀態(tài)最好。推測機(jī)理如下:CTAB首先在水溶液中自組裝形成膠束,然后加入固體輔助模板。在輔助模板溶解過程中,這些帶負(fù)電荷的輔助模板分子可以通過靜電相互作用靠近CTAB膠束,并利用分子的疏水域進(jìn)一步插入這些膠束中。因此,由兩個模板共同組裝的膠束會膨脹,并引導(dǎo)其聚集體之間硅基壁的生長,從而誘導(dǎo)最終的樹枝狀孔隙網(wǎng)絡(luò)。隨著反應(yīng)溫度或反應(yīng)時間的升高,DLMSNs的粒徑和褶皺量增大,孔徑變小。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)顯示,以IBU、DFS、DDTC、MTX、DOTA和NAPP為輔助模板劑均能制備出具有不同孔形貌的DLMSNs,證明這些在堿性條件下具有負(fù)電性的雙親性分子均可以作為輔助模板劑制備DLMSNs。3.DLMSNs在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用研究小動物活體成像的研究表明,IR780@DLMSNs納米粒子具有良好的EPR效應(yīng),能夠增加DLMSNs在腫瘤部位的蓄積。根據(jù)FCA和HP的化學(xué)性質(zhì)采用不同方法去除CTAB,得到的DLMSNs均保留了一定量的FCA和HP。單線態(tài)氧產(chǎn)量實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,所制備的攜載FCA和HP的DLMSNs分別可以在X線輻照下和激光照射下產(chǎn)生大量活性氧。結(jié)論:本研究通過雙模板策略成功制備了具有粒徑、孔徑、孔體積和孔形態(tài)均可調(diào)的DLMSNs,其中治療劑用作輔助模板,水溶液用作單一反應(yīng)介質(zhì)。這些DLMSNs粒徑小于110 nm,TEM、SEM和DLS的結(jié)果顯示其具有優(yōu)異的單分散性。進(jìn)一步探索并提出了基于CTAB與輔助模板共組裝制備DLMSNs的形成機(jī)制。推測在堿性條件下具有帶負(fù)電性的和兩親結(jié)構(gòu)的分子可以作為輔助模板劑,其與CTAB膠束共組裝并促進(jìn)DLMSNs的形成。我們預(yù)測并證實(shí)了一系列治療劑或成像劑分子均可以作為輔助模板劑,用它們制備的DLMSNs具有不同孔徑,孔體積和孔形態(tài)。此外,對于以FCA或HP為輔助模板劑制備的DLMSNs,通過選擇合適的方法,在除掉模板劑CTAB后,在相應(yīng)的DLMSNs里仍保留了一定量的治療劑FCA或HP,并發(fā)揮了潛在的抗腫瘤作用。本研究提供了一種簡單可控的方式來制備負(fù)載治療劑的、粒徑、孔徑、孔體積和孔形貌均可控的DLMSNs,其有希望用作生物醫(yī)學(xué)的納米平臺。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R943
【部分圖文】：
圖 1 （a）G2 樹枝狀聚合物的示意圖，（b）具有靶向基團(tuán)和穩(wěn)定基團(tuán)修飾的樹枝狀分子載體的示意圖如圖 2a 的示意圖所示，沿中心-徑向排列的納米纖維或褶皺可以被認(rèn)為是構(gòu)成樹枝狀二氧化硅骨架的基本材料。納米纖維或褶皺的空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以構(gòu)成中心-徑向孔，納米纖維或褶皺之間的孔徑從納米粒子內(nèi)部到表面逐漸增大。三維中心輻射多孔結(jié)構(gòu)可以有效防止纖維或褶皺重疊，保持三維樹枝狀上層結(jié)構(gòu)開放，內(nèi)部表面積大。納米粒子的物理化學(xué)性質(zhì)主要由納米纖維或褶皺的參數(shù)決定。通過調(diào)節(jié)纖維或褶皺的長度、厚度和密度，可以調(diào)節(jié)粒子的粒徑、孔徑，甚至機(jī)械強(qiáng)度。如 a）纖維越長，中心-徑向表面孔徑越大，粒徑越大；b）纖維越薄，中心徑向孔徑越大，比表面積、孔容、表面可達(dá)性越高；c）纖維密度越大，粒子力學(xué)強(qiáng)度越大；但中心徑向孔徑越小，孔體積和表面可達(dá)性越低。在各種結(jié)構(gòu)參數(shù)中，中心-徑向孔對于負(fù)載不同大小的分子起著關(guān)鍵作用。 隨著中心-徑向孔徑的增加，小分子、大分子甚至納米粒子可以通過開放的中心-徑向孔隙通道容易且有效地移入或移出多孔基質(zhì)（圖 3），從而促進(jìn)各種均勻的功能化，以及
天津醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文量子點(diǎn)、超順磁性納米粒子等）分散在中心-徑向大孔中。因此，具有分層孔的樹枝狀二氧化硅粒子有望成為多功能載體（具有熒光、磁性、細(xì)胞標(biāo)記、光熱和/或治療功能）。此外，存在三種可能的形貌：核殼結(jié)構(gòu)（圖 2c、f）、蛋殼-蛋黃結(jié)構(gòu)（圖 2d、g）和中空結(jié)構(gòu)（圖 2e、h）。不同形貌的引入可以提供不同組分（對于核殼結(jié)構(gòu)）組合的獨(dú)特性能，或者進(jìn)一步增強(qiáng)結(jié)構(gòu)、物理和化學(xué)性能。因此，它們的成功合成對于多功能平臺來說是非常重要的[31-36]。
有中心-徑向孔結(jié)構(gòu)的樹枝狀二氧化硅顆粒（a）和具有分層孔的樹納米粒子（即中心-徑向孔和小介孔的組合）的示意圖（b）。 纖種演化內(nèi)部結(jié)構(gòu)：具有非均質(zhì)實(shí)心核（c，f）的核殼結(jié)構(gòu)，具有異d，g）的蛋黃殼或搖鈴型結(jié)構(gòu)，以及具有空腔的中空結(jié)構(gòu)（e，h
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本文編號：
2892203
