發(fā)布時間：2018-04-05 00:28

  本文選題：心肌肥大　切入點(diǎn)：白細(xì)胞介素-6　出處：《華中科技大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的：闡明基因敲除白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)抑制壓力后負(fù)荷增加誘導(dǎo)的病理性心肌肥大,保護(hù)心臟功能,減緩向心力衰竭的病程轉(zhuǎn)化；探索IL-6誘導(dǎo)病理性心肌肥大的相關(guān)分子機(jī)制。方法與結(jié)果：通過對成年C57BL/6J (wild type, WT)小鼠及與其年齡和體重相吻合的IL-6基因敲除(IL-6 knock out, IL-6 KO)小鼠實(shí)施經(jīng)胸主動脈縮窄術(shù)(transverse aortic constriction, TAC),建立壓力后負(fù)荷增加誘導(dǎo)的心肌肥大模型,超聲心動圖及血流動力學(xué)檢測顯示基因敲除IL-6顯著抑制壓力后負(fù)荷增加誘導(dǎo)的心肌肥大,保護(hù)心臟收縮和舒張功能,減輕心肌纖維化及心肌細(xì)胞凋亡。同時,TAC誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)及鈣離子／鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II (Ca2+/calmodulin-dependent protein, CaMKII)活性在IL-6 KO小鼠中被顯著抑制。體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)基因敲除IL-6顯著抑制不同促心肌肥大藥物誘導(dǎo)的成年小鼠原代心肌細(xì)胞及H9c2細(xì)胞肥大。另一方面,通過基因過表達(dá)及藥物抑制的方法闡明CaMKII調(diào)控IL-6誘導(dǎo)的STAT3活性。結(jié)論：基因敲除IL-6顯著抑制壓力后負(fù)荷增加引起的心肌肥大,減緩心室重構(gòu)和心功能不全,表明IL-6在壓力后負(fù)荷誘導(dǎo)的病理性心肌肥大中的重要作用。值得注意的是闡明CaMKII是IL-6誘導(dǎo)的心肌肥大的重要調(diào)控因子,調(diào)控IL-6誘導(dǎo)的STAT3活性。這些發(fā)現(xiàn)可能為減少系統(tǒng)性高血壓病人的心肌肥大以及心功能不全提供潛在的治療方案。
[Abstract]:Aim: to elucidate the inhibitory effect of interleukin-6 (IL-6) knockout on the pathological myocardial hypertrophy induced by pressure afterload, protect cardiac function and slow down the transition to heart failure, and explore the molecular mechanism of pathological myocardial hypertrophy induced by IL-6.Methods and results: transverse aortic constriction was performed on adult C57BL/6J wild type (WTT) mice and IL-6 gene knockout (IL-6 KOO) mice, which were matched with their age and body weight. The model of myocardial hypertrophy was established by transverse aortic constriction.Echocardiography and hemodynamic examination showed that knockout IL-6 significantly inhibited myocardial hypertrophy induced by increased pressure afterload, protected cardiac contractile and diastolic function, and alleviated myocardial fibrosis and cardiomyocyte apoptosis.At the same time, the activation of cell transduction and transcription induced by TAC was significantly inhibited by 3(signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) and Ca 2 + / calmodulin-dependent protein (CaMK II) activity in IL-6 KO mice.In vitro experiments further confirmed that knockout IL-6 significantly inhibited primary cardiomyocyte and H9c2 cell hypertrophy induced by different hypertrophic drugs in adult mice.On the other hand, CaMKII regulates the STAT3 activity induced by IL-6 by gene overexpression and drug inhibition.Conclusion: knockout IL-6 can significantly inhibit myocardial hypertrophy induced by increased pressure after loading, and slow down ventricular remodeling and cardiac insufficiency, suggesting that IL-6 plays an important role in pressure-induced pathological myocardial hypertrophy.It is worth noting that CaMKII is an important regulatory factor of myocardial hypertrophy induced by IL-6 and regulates the STAT3 activity induced by IL-6.These findings may provide a potential therapy for reducing myocardial hypertrophy and cardiac insufficiency in patients with systemic hypertension.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R542.2

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本文編號：1712404