發(fā)布時間：2021-03-01 15:31

  背景介紹:MG53(Mitsugumin53)是一種橫紋肌特異性表達(dá)的TRIM/RBCC家族蛋白,別名為TRIM72。TRIM/RBCC家族成員蛋白在其氨基的末端具有三個高度保守的結(jié)構(gòu)域,分別稱為環(huán)指結(jié)構(gòu),鋅指結(jié)構(gòu)(B-box)和螺旋結(jié)構(gòu)。MG53特異性的在橫紋肌(心肌細(xì)胞,骨骼肌細(xì)胞)中表達(dá),它主要是以囊泡的形式包吐并定位于細(xì)胞膜之下,并且在細(xì)胞膜的損傷修復(fù)中起重要的作用。在心肌細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞中,通過轉(zhuǎn)染腺病毒使細(xì)胞過表達(dá)MG53,發(fā)現(xiàn)MG53過表達(dá)能增強(qiáng)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn),出芽和包吐作用。然后在MG53敲除小鼠中發(fā)現(xiàn),通過將MG53敲除后,基因敲除鼠表現(xiàn)出肌營養(yǎng)不良,而細(xì)胞膜的修復(fù)功能缺失與肌營養(yǎng)不良有緊密的關(guān)聯(lián)。在細(xì)胞膜受到損傷時,MG53通過感受胞內(nèi)氧化環(huán)境的變化,能夠觸發(fā)富含MG53的囊泡富集到細(xì)胞膜損失的部位。此外,MG53可以通過與dysferlin,caveolin-3的相互作用,從而增強(qiáng)囊泡的出芽和轉(zhuǎn)運(yùn),并對細(xì)胞膜進(jìn)行修復(fù)。表明MG53這一心臟特異性表達(dá)基因在心電穩(wěn)定性維持中起重要作用。同樣,這些表型也可能是與細(xì)胞膜的修復(fù)功能缺失有緊密的關(guān)聯(lián)。最近有報道發(fā)現(xiàn),在心肌缺血再灌注損傷中,MG53介導(dǎo)損傷細(xì)胞膜修復(fù)作用從而對心肌起保護(hù)作用,并且在缺血預(yù)適應(yīng)中起重要的保護(hù)作用。心肌的缺血進(jìn)而會導(dǎo)致心肌缺氧,從而會發(fā)生一連串的病理生理反應(yīng),例如細(xì)胞出現(xiàn)鈣超載,同時細(xì)胞膜的損傷會導(dǎo)致離子通道的重構(gòu),從而導(dǎo)致心律失常。MG53已被證實在缺血預(yù)適應(yīng)中起重要的保護(hù)作用。但與此同時有文獻(xiàn)表明,過表達(dá)MG53將引起糖尿病心肌病。然而MG53對心肌細(xì)胞細(xì)胞鈣信號的調(diào)控作用以及對其是否影響離子通道重構(gòu)還罕見報道。方法與結(jié)果:本研究以原代培養(yǎng)的SD大鼠乳鼠心肌細(xì)胞/SD成年大鼠心肌細(xì)胞/MG53敲除鼠為模型,通過利用腺病毒載體的技術(shù)使細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)/敲低表達(dá)MG53,來觀察在正常生理條件下,MG53對心肌細(xì)胞鈣信號的調(diào)節(jié)以及動作重構(gòu)的影響。我們研究發(fā)現(xiàn)超表達(dá)MG53能使得心肌細(xì)胞鈣火花的發(fā)放頻率增高,并且我們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)MG53會使得動作電位時程顯著減短。MG53敲低時心肌細(xì)胞鈣火花的發(fā)放頻率顯著減少,動作電位時程顯著延長。Ik1電流密度顯著降低。同樣我們發(fā)現(xiàn)相比于對照組,MG53基因敲除小鼠動作電位顯著延長,IKs1和IKs2電流密度顯著降低。結(jié)論:雙向調(diào)控MG53都會顯著影響鈣火花的發(fā)生,但調(diào)節(jié)MG53的表達(dá)并未引起其他鈣信號指標(biāo)的改變,因此我們推測MG53通過增加肌漿網(wǎng)鈣庫的Ry R的活性從而降低了管腔內(nèi)誘導(dǎo)零星的鈣火花Ca2+水平閾值。于此同時我們發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)MG53表達(dá)會引起動作電位重構(gòu),因此可作為臨床上治療心律失常疾病提供一個新的靶點。
【學(xué)位授予單位】：深圳大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R54

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本文編號：2192158