發(fā)布時間：2020-11-19 15:32

　　 YXCK是蘭索拉唑右旋對映異構(gòu)體的注射用制劑,為質(zhì)子泵抑制劑。本研究通過嚙齒類動物單次給藥和重復給藥毒性試驗及毒代動力學試驗,觀察YXCK可能引起毒性反應的性質(zhì)、程度、量效和時效關系及可逆性;判斷毒性靶器官或靶組織;并研究其毒代動力學特征,了解毒性研究中暴露劑量與毒理學結(jié)果之間的關系;為藥物研發(fā)與臨床使用提供必要參考。本研究包括兩部分試驗,ICR小鼠單次靜脈注射給予YXCK毒性試驗及SD大鼠連續(xù)28天靜脈注射給予YXCK毒性試驗及毒代動力學研究。ICR小鼠單次靜脈注射給予YXCK毒性試驗,共設5組,溶媒對照組給予氯化鈉注射液,受試物YXCK按75、100、150 mg/kg/天的劑量給藥,對照藥品組給予注射用蘭索拉唑(150 mg/kg/天),尾靜脈推注給藥,給藥1次,藥后連續(xù)觀察14天。研究結(jié)果表明,在本試驗條件下,YXCK75、100、150 mg/kg劑量組動物,藥后30 min內(nèi)觀察開始出現(xiàn)毒性癥狀,主要表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、俯臥、翻正反射消失,給藥后4 h基本恢復;YXCK150 mg/kg劑量組和注射用蘭索拉唑組給藥后30 min內(nèi)部分動物死亡;恢復期內(nèi)注射部位出現(xiàn)水腫、焦痂,刺激性的嚴重程度與供試品濃度相關。YXCK單次尾靜脈推注給予ICR小鼠,最大耐受劑量(MTD)為100 mg/kg;與150 mg/kg注射用蘭索拉唑的單次給藥毒性進行比較,未見YXCK對小鼠的毒性反應增加。SD大鼠連續(xù)28天靜脈注射給予YXCK毒性試驗及毒代動力學研究,毒性試驗組及毒代衛(wèi)星組均分5組,給予相同劑量的受試物,對照組給予氯化鈉注射液,受試物YXCK按5、15、45 mg/kg/天的劑量給藥,對照藥品組給予注射用蘭索拉唑(45 mg/kg/天),尾靜脈緩慢推注給藥,每天給藥1次,連續(xù)給藥28天,停藥后恢復性觀察28天。給藥期結(jié)束和恢復期結(jié)束毒性試驗組每組分別取20、10只大鼠(雌雄各半)進行血液學指標、凝血指標、血清生化學指標和尿液分析檢查,安樂死后進行大體解剖觀察、臟器稱重及組織病理學檢查。各毒代試驗組大鼠分別于首次、末次給藥前及給藥后不同時間點采集血樣進行毒代檢測并進行毒代參數(shù)分析。毒性試驗結(jié)果顯示:45 mg/kg YXCK劑量組大鼠給藥后即刻自主活動減少、流涎;隨著給藥期延長,部分大鼠鼻部和/或眼部出現(xiàn)分泌物(紅色);45 mg/kg注射用蘭索拉唑組大鼠給藥后即刻自主活動減少、流涎;15、45 mg/kg YXCK劑量組及注射用蘭索拉唑組部分大鼠尾部出現(xiàn)刺激性。5 mg/kg組動物未見毒性反應。YXCK 5~45 mg/kg劑量組及注射用蘭索拉唑組大鼠給藥28天后,體重、攝食量、血液學、凝血、血清生化和尿液分析等指標,均未見與供試品相關的毒性反應。YXCK 15、45 mg/kg劑量組及注射用蘭索拉唑組大鼠28天給藥期結(jié)束可見胸腺重量及系數(shù)降低,組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)45 mg/kg YXCK劑量組及注射用蘭索拉唑組動物的胸腺皮質(zhì)萎縮(皮質(zhì)淋巴細胞減少),但恢復期末均得到良好恢復。毒代動力學研究結(jié)果顯示:YXCK 5~45 mg/kg劑量下,YXCK暴露量隨劑量基本呈比例增加,大鼠連續(xù)給藥28天,藥物無蓄積,雌雄大鼠暴露量之間無性別差異。注射用蘭索拉唑雌性大鼠體內(nèi)的暴露量高于雄性大鼠。以右蘭索拉唑計,YXCK首末次給藥大鼠的暴露量基本上是注射用蘭索拉唑組的2倍。SD大鼠連續(xù)28天靜脈注射給予5、15、45 mg/kg的YXCK,其毒性靶器官為胸腺;與注射用蘭索拉唑的毒性比較,在右蘭索拉唑近2倍暴露量的情況下,未見毒性增加;YXCK對大鼠的最大耐受劑量(MTD)為45 mg/kg,最大未觀察到作用劑量(NOEL)為5 mg/kg。
【學位單位】：山東農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：S859.7
【部分圖文】：

圖 1 雄性 SD 大鼠首次給藥（Day1）藥時曲線Fig.1 Plasma concentration-time curve in male SD rats on Day 1

圖 1 雄性 SD 大鼠首次給藥（Day1）藥時曲線Fig.1 Plasma concentration-time curve in male SD rats on Day 1

圖 3 雄性 SD 大鼠末次給藥（Day28）藥時曲線Fig.3 Plasma concentration-time curve in male SD rats on Day 28
【參考文獻】

相關期刊論文 前6條

1 黨靖濤;王茜莎;楊威;肖百全;;LEW002對動物實驗性急性胃潰瘍的影響[J];廣東化工;2015年13期

2 孟慶彬;唐靜雅;周立華;周藝佳;侯媛媛;孫璐;;右旋蘭索拉唑緩釋膠囊在Beagle犬體內(nèi)的藥動學及生物等效性[J];沈陽藥科大學學報;2015年05期

3 吳曉玲;周敏華;謝奕丹;林梅;丁燕;;蘭索拉唑臨床應用的安全性評價與風險管理[J];中國藥房;2014年48期

4 周波;秦欣;喬紅群;白文霞;劉晶;;注射用右旋蘭索拉唑大鼠靜脈給藥1個月長期毒性比較[J];中國藥理學與毒理學雜志;2013年03期

5 岳鵬;沈姣;鄧雯;蔡鳴;郭敏;喬紅群;劉晶;;長期毒性試驗中臨床檢驗異常數(shù)據(jù)的處理[J];中國藥理學與毒理學雜志;2013年03期

6 房超;李周;丁存剛;陳慶華;包泳初;;右旋蘭索拉唑雙相釋放膠囊在Beagle犬體內(nèi)的藥動學研究[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;2011年11期

本文編號：2890170