發(fā)布時間：2016-12-11 09:20

  本文關(guān)鍵詞：白介素-1β參與的microRNA-101的異常表達在宣威肺癌中的作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《昆明醫(yī)科大學》 2015年

白介素-1β參與的microRNA-101的異常表達在宣威肺癌中的作用機制研究

雷又鳴  

【摘要】：引言：云南省宣威地區(qū)的肺癌發(fā)病率和死亡率均位列全國首位,流行病學研究認為,這種高肺癌發(fā)病率可能與當?shù)貜V泛使用的煙煤燃燒產(chǎn)物中含有的二氧化硅顆粒物有關(guān),這些顆粒物引起的慢性炎癥可能是肺癌的一個誘因,但其具體發(fā)病機制尚不十分清楚。既往大量文獻報道m(xù)icroRNA-101 (miR-101)與其致癌靶基因EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)在肺癌中存在異常表達,故我們對它們在宣威肺癌里是否也有改變以及與顆粒誘導肺癌是否相關(guān)產(chǎn)生興趣。miR-101是一類單鏈非編碼微小RNA,通過與其靶基因EZH2 mRNA 3UTR互補結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄后EZH2蛋白的表達。EZH2主要通過催化組蛋白甲基化、干擾DNA修復等來促進腫瘤細胞增殖。盡管miRNA-101和EZH2在肺癌中的作用已有所研究,但它們在顆粒誘導的肺癌發(fā)生過程中是否密切相關(guān),是否相互調(diào)控以及與慢性炎癥因子的相關(guān)性是未知的。本研究針對宣威肺癌這一具有地域高發(fā)并且與粉塵污染相關(guān)的腫瘤,篩選典型臨床病例并收集其組織樣本,首先分析了臨床標本中miR-101和EZH2基因的表達模式,然后分析了miR-101和EZH2在微塵誘導的肺癌發(fā)生過程中的相關(guān)性,利用XWLC-05細胞株研究了miR-101與白細胞介素-1β(IL-1β)的相關(guān)性和miR-101對腫瘤細胞生物學特性的影響。目的：本論文旨在研究微粒誘導肺癌的相關(guān)機制,為非小細胞肺癌的診斷和治療提供依據(jù)。方法：通過實時定量PCR和western blot實驗,比較24例宣威非小細胞肺癌患者癌組織和癌旁正常組織中miR-101和EZH2的表達水平；通過熒光素酶活性檢測實驗驗證miR-101和EZH2的關(guān)系；利用來自宣威肺癌的細胞株XWLC-05研究微粒誘導的炎癥因子IL-1β對miR-101表達的影響；用miR-101 mimics轉(zhuǎn)染XWLC-05,以期了解miR-101對肺癌細胞增殖和遷移的影響。結(jié)果：1.在配對的非小細胞肺癌標本中,相較于正常組織,miR-101在腫瘤組織中下調(diào)表達,相對表達量為0.50±0.35,表達降低比例為87.5%(21/24),具統(tǒng)計學意義(P0.00010.01); EZH2基因mRNA在腫瘤組織中上調(diào)表達,相對表達量為7.26±11.88,表達升高比例為62.5%(15/24),具統(tǒng)計學意義(P=0.01670.05); EZH2蛋白在腫瘤組織中的表達也是上調(diào)的,與EZH2mRNA表達結(jié)果一致；miR-101和EZH2 mRNA相對于U6和GAPDH的表達量進行相關(guān)性分析顯示miR-101和EZH2具有顯著的負相關(guān)性。2.利用熒光素酶檢測實驗,研究miR-101與靶基因EZH2的互作,結(jié)果表明,含有EZH2-3'UTR序列的報告基因質(zhì)粒和miR-101mimics的共轉(zhuǎn)染組與陰性對照組相比較熒光素酶活性下降,有顯著差異(P0.05)。3.二氧化硅微�？梢砸詣┝恳蕾嚨姆绞较抡{(diào)miR-101的表達,同時二氧化硅顆粒處理能誘導XWLC-05細胞分泌IL-1β; IL-1抗體和IL-1RA可以明顯抑制二氧化硅微粒誘導的miR-101下調(diào)。4. miR-101 mimics轉(zhuǎn)染XWLC-05細胞株,轉(zhuǎn)染細胞生長速度及細胞集落形成率明顯低于陰性對照組(P0.05)；遷移實驗結(jié)果表明miR-101 mimics轉(zhuǎn)染組的細胞遷移能力降低,與陰性對照組相比差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)；此外miR-101 mimics轉(zhuǎn)染組EZH2表達降低,差異具統(tǒng)計學意義(P0.01)。結(jié)論：1.miR-101在宣威肺癌組織下調(diào)表達,而EZH2在宣威肺癌組織中上調(diào)表達；miR-101表達水平變化與EZH2表達水平呈負相關(guān)。2.EZH2是miR-101的靶基因,miR-101通過與EZH2 mRNA 3'UTR不完全結(jié)合,調(diào)節(jié)EZH2的表達。3.通過對宣威肺癌患者的體外試驗證實了二氧化硅微粒刺激miR-101減少是依賴于IL-1β的信號。4.miR-101作為一種腫瘤抑制miRNA,可以有效的抑制XWLC-05細胞的生長、增殖和遷移。

【關(guān)鍵詞】：
【學位授予單位】：昆明醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
【目錄】：

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