齊墩果酸(Oleanolic acid,OLA)是一種三萜類有機(jī)化合物,常以游離酸或苷元的形式分布于自然界的多種植物中,具有保肝降酶、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、降血糖血壓、抗心律失常、抑制血小板聚集和抗多氧化、抗腫瘤、抗HIV病毒等多種藥理作用。根據(jù)生物藥劑分類系統(tǒng)(BCS,biopharmaceutics clas-sification system),其屬于IV類,具有較低的滲透性和溶解性,限制了其臨床應(yīng)用與開發(fā)。為改善齊墩果酸的溶出度,增加其在體內(nèi)的吸收,本研究應(yīng)用固體分散技術(shù),以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯己內(nèi)酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)為載體,采用溶劑蒸發(fā)法和微波冷淬法制備復(fù)合載體固體分散體;以累積溶出度為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察不同制備方法、兩種載體之間的比例、藥物與載體的比例等因素對(duì)齊墩果酸的增溶作用,最終確定最佳制備工藝,并進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià);通過(guò)大鼠灌胃給藥的方式研究齊墩果酸復(fù)合載體固體分散體的藥代動(dòng)力學(xué),比較其與原料藥及單一載體固體分散體的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異。目的:建立測(cè)定齊墩果酸含量及齊墩果酸固體分散體溶出度的分析方法;采用溶劑蒸發(fā)法和微波冷淬法制備固體分散體,篩選最佳制備工藝及處方,并對(duì)其進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià);建立超高效液相-質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測(cè)定大鼠血漿中齊墩果酸含量的方法,對(duì)齊墩果酸固體分散體的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行相關(guān)研究。方法:1采用高效液相色譜(HPLC)法測(cè)定齊墩果酸固體分散體的含量及齊墩果酸固體分散體溶出度,并進(jìn)行方法學(xué)考察;通過(guò)對(duì)溶出介質(zhì)濃度、取樣時(shí)間、投藥方式、轉(zhuǎn)速等條件的考察,篩選出齊墩果酸固體分散體的溶出條件。2溶劑蒸發(fā)法和微波冷淬法分別制備齊墩果酸復(fù)合載體固體分散體,以累積溶出度為指標(biāo),應(yīng)用單因素試驗(yàn)考察藥物-載體比例和載體之間比例,在此基礎(chǔ)上,采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化處方工藝,最終確定最佳制備工藝。3采用X射線衍射(X-RD)、電子顯微鏡掃描(SEM)、紅外光譜分析(IR)及差示掃描量熱分析(DSC)等方法,對(duì)齊墩果酸原料藥、載體、物理混合物及固體分散體進(jìn)行物相鑒別;同時(shí)對(duì)齊墩果酸原料藥及固體分散體的油水分配系數(shù)、穩(wěn)定性等進(jìn)行分析。4建立UPLC-MS/MS測(cè)定大鼠血漿中齊墩果酸含量的方法,并進(jìn)行方法學(xué)考察;選用大鼠為試驗(yàn)對(duì)象,通過(guò)灌胃給藥方式,分別給予齊墩果酸原料藥和固體分散體(單一載體固體分散體和復(fù)合載體固體分散體),研究其在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。結(jié)果:1以HPLC法進(jìn)行含量測(cè)定,檢測(cè)波長(zhǎng)為215 nm,齊墩果酸的線性范圍是2~200μg/mL,標(biāo)準(zhǔn)曲線Y=6.1745X-2.7218(r=0.9998),精密度RSD為0.21%,平均加樣回收率為99.47%,RSD=0.21%,穩(wěn)定性良好。以HPLC法測(cè)定固體分散體的累積溶出度,回歸方程為Y=6.032X-0.927(r=0.9999),在2~200μg/mL線性范圍內(nèi)關(guān)系良好;溶出條件:以0.3%十二烷基硫酸鈉(SDS)為溶出介質(zhì),槳法,溶出介質(zhì)溫度(37±0.5)℃,轉(zhuǎn)速100 r/min,投藥方式為不裝膠囊,取樣時(shí)間為120 min。2以單因素試驗(yàn)分別考察溶劑蒸發(fā)法和微波冷淬法、藥物-載體比例及載體之間比例,結(jié)果顯示:溶劑蒸發(fā)法制備的齊墩果酸復(fù)合載體固體分散體,藥物與載體質(zhì)量比為1:7,兩種載體PVP k30和Soluplus的質(zhì)量比為1:2,120min的累積溶出度達(dá)到87%,明顯高于原料藥及物理混合物累積溶出度。而在相同比例下以微波冷淬法制備的樣品,累積溶出度僅為47%。采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)優(yōu)化處方工藝,以藥載比、載體之間比、旋蒸溫度為影響因素,以120 min的溶出度(P)和溶出50%所用的時(shí)間(t_(1/2))的綜合評(píng)分為指標(biāo),計(jì)算綜合評(píng)價(jià)分值,最終確定最佳制備工藝:藥載比為1:7,載體比為1:2,旋蒸溫度為40℃,此結(jié)果與以單因素考察相關(guān)因素后制備的固體分散體的結(jié)果一致。3齊墩果酸固體分散體為黃白色粉末,均一,無(wú)結(jié)塊。X-RD結(jié)果:齊墩果酸原料藥在6o~20o的范圍內(nèi)顯示出多個(gè)衍射峰,表明藥物具有結(jié)晶性,而齊墩果酸固體分散體,衍射圖缺乏特征峰,表明原料藥以無(wú)定形形式分散在兩種載體中;SEM結(jié)果:齊墩果酸原料藥以細(xì)針狀結(jié)晶形式存在,PVP k30和Soluplus為球形或類球狀存在,固體分散體的顯微特征與上述結(jié)構(gòu)有著明顯的不同,且未發(fā)現(xiàn)針狀晶體;IR結(jié)果:齊墩果酸原料藥分別在1700 cm~(-1)和3450 cm~(-1)處有較強(qiáng)的峰,為C=O和-OH的伸縮振動(dòng),而齊墩果酸固體分散體,在3450 cm~(-1)處的吸收峰強(qiáng)度顯著降低,這表明,齊墩果酸固體分散體中原料藥與兩種載體之間可能存在氫鍵相互作用;DSC結(jié)果:齊墩果酸原料藥在314℃處存在一個(gè)熔點(diǎn)峰。載體PVP k30在127℃處存在熔點(diǎn)峰,而Soluplus在320℃左右出現(xiàn)寬鈍的特征熔點(diǎn)峰,固體分散體的熱分析圖中不存在原料藥峰而存在載體峰。綜上,推測(cè)齊墩果酸原料藥以無(wú)定形狀態(tài)均勻分散在兩種載體中。4通過(guò)測(cè)定齊墩果酸原料藥及固體分散體的油水分配系數(shù),得出以下結(jié)論:固體分散體與原料藥相比,Papp值明顯減小,表明將齊墩果酸原料藥制成固體分散體后,藥物的水溶性明顯增強(qiáng),促進(jìn)了齊墩果酸的體內(nèi)吸收與分布。5初步穩(wěn)定性研究發(fā)現(xiàn),在高溫(60℃)的條件下,齊墩果酸固體分散體樣品粉末外觀和累積溶出度都發(fā)生了改變,而樣品含量變化不太明顯;而在高濕(RH 90%±5%)和強(qiáng)光照(4500 Lx±500 Lx)的條件下,齊墩果酸固體分散體的外觀形態(tài)和含量變化幅度較大,表明其穩(wěn)定性易受濕度和光照強(qiáng)度影響。6采用UPLC-MS/MS法測(cè)定大鼠血漿中齊墩果酸的含量,血漿樣品中齊墩果酸的線性范圍是1~1200 ng/mL,標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為:Y=337.98453X+12190.30630(r=0.99706)最低定量限為1 ng/mL;QC樣品準(zhǔn)確度100.1~101.4%,精密度RSD3.97%;齊墩果酸基質(zhì)效應(yīng)范圍為93.4~99.5%,內(nèi)標(biāo)甘草次酸的基質(zhì)效應(yīng)為108.3%;提取回收率85%,穩(wěn)定性良好,且所有樣品RSD值都符合生物樣品要求。大鼠灌胃給藥后,測(cè)定血漿中齊墩果酸的濃度,結(jié)果表明:三個(gè)組達(dá)峰時(shí)間不相同,固體分散體組C_(max)是原料藥組的7~11倍左右,復(fù)合載體固體分散體組的C_(max)明顯高于原料藥組和單一載體組;相應(yīng)的,生物利用度有所增加。結(jié)論:應(yīng)用溶劑蒸發(fā)法制備的復(fù)合載體齊墩果酸固體分散體,能明顯提高齊墩果酸溶出度,藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果表明,應(yīng)用固體分散技術(shù)制備的復(fù)合載體齊墩果酸新型制劑,能顯著提高其生物利用度。
【學(xué)位單位】：承德醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R283.6;R285
【文章目錄】：中文摘要
英文摘要
中英文對(duì)照縮略詞表
引言
第一部分 齊墩果酸體外分析方法的建立
前言
材料與方法
結(jié)果
附圖
附表
討論
小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第二部分 齊墩果酸固體分散體的制備
前言
材料與方法
結(jié)果
附圖
附表
討論
小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第三部分 齊墩果酸固體分散體的質(zhì)量評(píng)價(jià)
前言
材料與方法
結(jié)果
附圖
附表
討論
小結(jié)
參考文獻(xiàn)
第四部分 齊墩果酸固體分散體的藥代動(dòng)力學(xué)研究
前言
材料與方法
結(jié)果
附圖
附表
討論
小結(jié)
參考文獻(xiàn)
結(jié)論
綜述
參考文獻(xiàn)
致謝
個(gè)人簡(jiǎn)歷
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本文編號(hào)：
2891218
