發(fā)布時(shí)間：2020-11-19 16:17

　　 研究背景:腎臟纖維化是各種原因引起的慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)展至終末期腎病(end stage of renal disease,ESRD)的共同通路。無論基礎(chǔ)疾病如何,慢性腎病一旦進(jìn)展,啟動(dòng)纖維化過程造成細(xì)胞外基質(zhì)大量堆積,腎組織廣泛性疤痕形成,終將導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞毀損和終末期腎功能衰竭,延緩并改善腎臟纖維化對(duì)于慢性腎病的治療有著十分重要的意義。腎臟纖維化的主要病理特征表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化,其病理進(jìn)程復(fù)雜,多種信號(hào)通路和細(xì)胞因子參與其中,成纖維細(xì)胞的活化、炎癥細(xì)胞的浸潤和炎癥因子的分泌、上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,均可造成腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的過度堆積,促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展。盡管大量有關(guān)腎臟纖維化的研究已取得重要進(jìn)展,有效緩解和治療腎臟纖維化的方法仍然少之又少。G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCR)是目前已知最大的跨膜受體超家族,超過百分之三十的上市藥物以此為靶點(diǎn)。β-Arrestins是GPCR最主要的負(fù)調(diào)控因子,不僅可以介導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體的脫敏、內(nèi)吞和再循環(huán),還可以單獨(dú)作為支架蛋白調(diào)節(jié)下游信號(hào)通路,并且有研究證發(fā)現(xiàn)β-arrestins參與到多種纖維化相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),如Hedgehog、Notch以及TGF-β等信號(hào)通路,有待成為新的藥物治療靶點(diǎn)。Arrestin 家族由四個(gè)成員構(gòu)成,Arrestinl(visual arrestin)和 Arrestin4(cone arrestin)主要分布于視網(wǎng)膜的視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞中,負(fù)責(zé)調(diào)控光受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);Arrestin2(β-arrestin-1)和 Arrestin3(β-arrestin-2)共享 78%的氨基酸序列,廣泛分布于哺乳動(dòng)物的各個(gè)組織和器官中,對(duì)多種疾病的發(fā)生發(fā)展起到重要的調(diào)節(jié)作用。β-Arrestins偏向性配體與GPCR結(jié)合后,促使β-arrestins從胞漿中快速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上,抑制G蛋白α亞基與βY亞基解離,進(jìn)而終止GPCR下游信號(hào)通路。近年來研究發(fā)現(xiàn)β-arrestins也可單獨(dú)作為支架蛋白,募集胞內(nèi)蛋白分子調(diào)控復(fù)雜的信號(hào)通路,如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、NF-κB等。我們實(shí)驗(yàn)室前期的研究發(fā)現(xiàn),β-arrestin-1和β-arrestin-2在糖尿病腎病小鼠模型以及人的組織切片中表達(dá)升高,并通過抑制ATG12-ATG5結(jié)合負(fù)調(diào)控足細(xì)胞自噬,從而加重腎臟損傷,但β-arrestins在腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。因此,本實(shí)驗(yàn)致力于研究β-arrestins在腎臟纖維化進(jìn)程中的作用及機(jī)制。首次發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1在腎間質(zhì)纖維化腎皮質(zhì)中表達(dá)升高,敲除β-arrestin-1可以抑制成纖維細(xì)胞活化、炎癥浸潤以及上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,改善腎臟纖維化,并通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)探究其具體分子機(jī)制。研究目的:1.檢測β-arrestins在腎臟纖維化中的表達(dá)變化,明確β-arrestin-1是否參與腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。2.探討β-arrestin-1在腎臟纖維化發(fā)展進(jìn)程中的作用及機(jī)制。3.研究β-arrestin-1是否通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與腎臟纖維化的發(fā)病過程。研究方法:第一部分:β-Arrestin-1促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展1.β-Arrestins 在小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型中的表征研究:選取32只6-8周野生型雄性C57BL/6J小鼠,隨機(jī)分成4組,結(jié)扎左側(cè)輸尿管造成尿路梗阻,模擬腎臟纖維化過程,于造模3、7、14天后進(jìn)行組織取材。利用Real-time RT-PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡法(Western-blot,WB)和免疫組化法(Immunohistochemistry,IHC)的方法,檢測 β-arrestin-1 和 β-arrestin-2在UUO小鼠腎皮質(zhì)中的表達(dá)情況。進(jìn)一步采用免疫熒光雙標(biāo)的方法,用不同節(jié)段的腎小管Marker與β-arrestin-1進(jìn)行雙染,對(duì)β-arrestin-1在腎臟中的表達(dá)進(jìn)行定位。2.腎臟纖維化患者腎組織活檢標(biāo)本研究:山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室提供患者腎組織石蠟切片,選擇出現(xiàn)典型腎臟纖維化的病理標(biāo)本,包括輸尿管梗阻性腎病、多囊腎病、糖尿病腎病患者的腎組織切片,與正常腎組織切片同時(shí)進(jìn)行免疫組化染色,觀察不同病理類型的腎臟纖維化腎組織中β-arrestin-1的表達(dá)情況。3.β-Arrestin-1 敲基因(β-arrestin-1-/-)小鼠 UUO 造模研究:選取18只雄性野生型C57BL/6J小鼠和18只雄性β-arrestin-1-/-小鼠,各分兩組,隨機(jī)選一組進(jìn)行UUO造模,14天后進(jìn)行組織取材。分別用PAS(Periodic Acid-Schiff)、MASSON和天狼猩紅染色的方法,評(píng)估各組小鼠腎間質(zhì)纖維化程度。用Real-time RT-PCR、WB和免疫組化的方法,檢測纖維化標(biāo)志性蛋白,包括膠原蛋白Ⅰ(collagen Ⅰ)、α-SMA和fibronectin的表達(dá)變化。采用免疫熒光的方法觀察腎皮質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤情況,并用Real-time RT-PCR法檢測炎癥因子,如TGF-β1、IL-1β、IL-6的表達(dá)變化。采用免疫熒光雙標(biāo)的方法,觀察小鼠腎臟EMT程度,并用WB法檢測上皮細(xì)胞蛋白E-cadherin的表達(dá)變化。為進(jìn)一步研究β-arrestin-1的作用機(jī)制,用Real-time RT-PCR法檢測Wntl、Wnt2b、Wnt3、Wnt4等各型Wnt分子的表達(dá)變化,并用WB法觀察Wnt下游信號(hào)分子β-catenin的活化水平。第二部分:β-Arrrestin-1在成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中的作用及機(jī)制1.β-Arrestin-1對(duì)成纖維細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)作用:體外培養(yǎng)大鼠正常腎成纖維細(xì)胞(normal rat kidney fibroblast cells,NRK-49F cells),加入濃度梯度的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)刺激細(xì)胞,用 Real-time RT-PCR 和 WB 的方法檢測β-arrestin-1 的表變化。構(gòu)建 β-arrestin-1 小干擾 RNA(Small interfering RNA,siRNA),轉(zhuǎn)染NRK-49F細(xì)胞,WB檢測β-arrestin-1的沉默效率。沉默NRK-49F細(xì)胞中β-arrestin-1的表達(dá)后加入TGF-β1刺激,用WB的方法檢測collagenI、α-SMA和fibronectin的表達(dá)變化。2.β-Arrestin-1對(duì)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用:體外培養(yǎng)NRK-49F細(xì)胞,使用siRNA沉默β-arrestin-1的表達(dá),加入TGF-β1刺激后,WB法檢測Wntl和active-β-catenin的表達(dá)變化。構(gòu)建含Wntl干擾序列的siRNA,轉(zhuǎn)染NRK-49F細(xì)胞,Real-time PCR法檢測Wntl的沉默效率。在TGF-β1刺激下,比較沉默Wntl和加入Wnt/β-catenin抑制劑Dkk1,對(duì)active-β-catenin、α-SMA和fibronecitn表達(dá)量的影響。在TGF-β1刺激下沉默 β-arrestin-1 后再加入 Wnt/β-catenin 激動(dòng)劑 SKL2001,WB 檢測active-β-catenin、α-SMA 和 fibronecitn 的表達(dá)變化。3.β-Arrestin-1對(duì)腎小管上皮細(xì)胞EMT的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制:體外培養(yǎng)人腎小管上皮細(xì)胞(Human renal βroximal tubular cells,HK-2 cells),加入濃度梯度的TGF-β1刺激細(xì)胞,WB法觀察β-arrestin-1的表達(dá)變化。用siRNA干擾HK-2細(xì)胞中β-arrestin-1的表達(dá),WB法檢測沉默效率。在HK-2細(xì)胞中,沉默β-arrestin-1后加入TGF-β1刺激,WB觀察EMT相關(guān)蛋白的表達(dá)變化,包括E-cadherin、vimentin、slug和α-SMA,以及Wnt通路相關(guān)蛋白的表達(dá)變化,包括Wntl和active-β-catenin。實(shí)驗(yàn)結(jié)果:第一部分:β-Arrestin-1促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展1.UUO小鼠腎皮質(zhì)β-arrestin-1表達(dá)升高并定位在近曲小管:對(duì)C57BL/6J小鼠進(jìn)行UUO造模,用Real-time RT-PCR和WB的方法檢測β-arrestins的表達(dá)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)UUO模型組腎皮質(zhì)β-arrestin-1的表達(dá)量顯著上調(diào),在14天時(shí)最明顯,而β-arrestin-2的表達(dá)變化不明顯,免疫組化染色可見相同結(jié)果。用免疫熒光雙標(biāo)的方法,將不同節(jié)段腎小管Marker(紅)與β-arrestin-1(綠)進(jìn)行雙染,熒光顯微鏡下可見β-arrestin-1的表達(dá)上調(diào)主要定位在近曲小管。2.腎臟纖維化病人腎活檢組織中β-arrestin-1的表達(dá)升高:免疫組化結(jié)果顯示,相比正常腎組織切片,輸尿管梗阻性腎病、多囊腎、糖尿病腎病等出現(xiàn)典型腎臟纖維化病變的患者的腎組織切片中,β-arrestin-1表達(dá)量明顯上調(diào)。3.敲除β-arrestin-1對(duì)腎臟纖維化損傷具有保護(hù)作用:β-Arrestin-1-/-小鼠腎臟纖維化程度減輕:PAS、MASSON和天狼猩紅染色實(shí)驗(yàn)顯示,β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組腎臟纖維化程度較野生型小鼠UUO模型組明顯降低,表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞損傷減輕,間質(zhì)膠原纖維染色顏色淡、范圍小。采用Real-time RT-PCR、WB和免疫組化的方法,檢測發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,纖維化相關(guān)蛋白,包括collagenI、α-SMA和fibronectin的表達(dá)明顯降低。β-Arrestin-1-/-小鼠炎癥反應(yīng)減輕:Real-time RT-PCR法檢測發(fā)現(xiàn),β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,炎癥因子包括TGF-1、IL-1β和IL-6的表達(dá)量明顯下調(diào)。進(jìn)一步利用免疫熒光的方法,發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組巨噬細(xì)胞浸潤減少,而中性粒細(xì)胞浸潤無明顯變化。β-Arrestin-1-/-小鼠EMT程度降低:用近曲小管上皮細(xì)胞Marker AQP1與E-cadherin、α-SMA分別進(jìn)行免疫熒光雙標(biāo)實(shí)驗(yàn),結(jié)果顯示β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,EMT程度減輕,表現(xiàn)為E-cadherin表達(dá)明顯恢復(fù),α-SMA陽性成纖維細(xì)胞顯著減少。WB結(jié)果同樣證明β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組E-cadherin的蛋白表達(dá)量有明顯恢復(fù)。β-Arrestin-1-/-小鼠 Wnt1/β-catenin 通路被抑制:尋找下游通路發(fā)現(xiàn),β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,Wntl表達(dá)量明顯降低,但Wnt2b、Wnt3和Wnt4無明顯改變。為了檢測Wntl表達(dá)降低的生物效能,我們用WB的方法檢測β-catenin的活化程度,結(jié)果顯示β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組β-catenin的活化程度顯著降低。因此我們推測β-arrestin-1通過激活Wntl/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)腎臟纖維化發(fā)展。第二部分:β-Arrrestin-1在成纖維細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中的作用及機(jī)制1.β-Arrestin-1可促進(jìn)成纖維細(xì)胞的活化:體外培養(yǎng)NRK-49F細(xì)胞,加入濃度梯度TGF-β1刺激24小時(shí)后,Real-time RT-PCR和WB法檢測發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1表達(dá)量出現(xiàn)顯著上調(diào)。WB法檢測發(fā)現(xiàn),NRK-49F細(xì)胞在TGF-β1刺激下,沉默β-arrestin-1可以降低纖維化相關(guān)蛋白collagenI、α-SMA 和 fibronectin 的表達(dá)水平。2.β-Arrestin-1 對(duì) Wnt/β-catenin 通路的調(diào)控作用:為了進(jìn)一步尋找β-arrestin-1對(duì)成纖維細(xì)胞活化過程的調(diào)控機(jī)制,WB法檢測發(fā)現(xiàn)沉默NRK-49F細(xì)胞中的β-arrestin-1,可以降低TGF-β1誘導(dǎo)的Wntl高表達(dá)和β-catenin的活化增強(qiáng)。對(duì)比沉默Wntl和使用Wnt/β-catenin通路抑制劑Dkk1對(duì)成纖維細(xì)胞的作用,WB結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均可抑制TGF-β1誘導(dǎo)的active-β-catenin、α-SMA 和 fibronectin 高表達(dá),證明 β-arrestin-1 通過調(diào)節(jié) Wntl的表達(dá)介導(dǎo)下游信號(hào)通路。WB實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),在TGF-β1刺激下,沉默β-arrestin-1后,加入 Wnt/β-catenin 激動(dòng)劑(SKL2001)可以使 active-β-catenin 表達(dá)恢復(fù),纖維相關(guān)蛋白α-SMA和fibronectin的表達(dá)升高。以上結(jié)果證明β-arrestin-1可以通過激活Wntl/β-catenin信號(hào)通路,促進(jìn)腎臟成纖維細(xì)胞的活化。3.腎小管上皮細(xì)胞中β-arrestin-1對(duì)EMT的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制:體外培養(yǎng)HK-2細(xì)胞,加入TGF-β1刺激后可使β-arrestin-1的蛋白表達(dá)水平和mRNA表達(dá)水平出現(xiàn)顯著上調(diào)。使用siRNA沉默β-arrestin-1的表達(dá),WB檢測發(fā)現(xiàn)在TGF-β1刺激下,沉默β-arrestin-1可使E-cadherin表達(dá)恢復(fù),并抑制vimentin、slug和α-SMA的表達(dá)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明,沉默β-arrestin-1可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的Wntl高表達(dá)和β-catenin的活化。結(jié)論及創(chuàng)新性:1.本實(shí)驗(yàn)首次發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1在腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。腎臟纖維化模型中β-arrestin-1顯著上調(diào),沉默β-arrestin-1可抑制成纖維細(xì)胞活化,減少EMT,降低炎癥反應(yīng)。2.從機(jī)制上,體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn),均證明β-arrestin-1可上調(diào)Wntl表達(dá)和β-catenin的活化水平,進(jìn)而促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化和上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化。3.干擾β-arrestin-1可通過抑制Wntl/β-catenin通路,明顯改善腎臟纖維化腎損傷,為治療慢性腎病腎臟纖維化提供了新的靶點(diǎn)。
【學(xué)位單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R692
【部分圖文】：

ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１?（綠）和不同節(jié)段腎小管Ｍａｒｋｅｒ?（紅），包括近曲小管（ＡＱＰ１）、??遠(yuǎn)曲小管（ＣａｌｂｉｎｄｉｎＤ２８ｋ）和集合管（ＡＱＰ３），進(jìn)行免疫熒光共定位。結(jié)果??如圖１．２所示？．在ＵＵ０７ｄ模型組腎皮質(zhì)中，ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１表達(dá)升高并且與ＡＱＰ１??表達(dá)出現(xiàn)共定位，證明在小鼠ＵＵＯ模型中卩－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌ的表達(dá)升高主要定位??在腎臟近曲小管。??３?Ｓｈａｍ?ＵＵＱ７ｄ?Ｓｈａｍ?ＵＵ０７ｄ?Ｓｈａｍ?ＵＵＱ７ｄ??■Ｈ??■■■■■Ｉ??■?■?■??ｉＷｉＷＢＢ??圖１．２?ＵＵＯ模型中ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１的表達(dá)定位??ａ：免疫熒光雙標(biāo)的方法檢測Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１在腎臟中的表達(dá)部位，結(jié)果顯示：??Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１和ＡＱＰ１的表達(dá)出現(xiàn)共定位，證明在小鼠ＵＵＯ模型組卩－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌ的??表達(dá)升高主要定位在腎臟近曲小管。ｎ＝８。??二、腎臟纖維化患者腎活檢標(biāo)本研究??為了進(jìn)一步驗(yàn)證Ｐ－ａｒｒｅｓｔｍ－１在腎臟纖維化患者腎組織中的表達(dá)情況，我??們選取出現(xiàn)典型腎臟纖維化病變的人腎組織切片，包括糖尿病腎病、多囊腎??病和輸尿管梗阻性腎病，和正常人腎組織切片，共同進(jìn)行免疫組化染色。免??疫組化結(jié)果（圖２）顯示，陰性對(duì)照組（一抗ＰＢＳ）無黃染，相比正常對(duì)照組，??４４??

們選取出現(xiàn)典型腎臟纖維化病變的人腎組織切片，包括糖尿病腎病、多囊腎??病和輸尿管梗阻性腎病，和正常人腎組織切片，共同進(jìn)行免疫組化染色。免??疫組化結(jié)果（圖２）顯示，陰性對(duì)照組（一抗ＰＢＳ）無黃染，相比正常對(duì)照組，??４４??

、Ｐ－Ａｒｒｅｓｔｉｎ－１在大鼠腎成纖維細(xì)胞中的作用??（―）ＴＧＦ－ｐｌ刺激下ＮＲＫ－４９Ｆ細(xì)胞內(nèi)ｐ－ａｉ－ｒｅｓｔｉｎ－１的表達(dá)變化??通過Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ?ＲＴ－ＰＣＲ?（圖１．１ａ）和ＷＢ?（圖１．１ｂ）的方法，檢測ＴＧＦ－ｐｌ??刺激２４ｈ下，ＮＲＫ－４９Ｆ細(xì)胞中ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－丨的表達(dá)變化。結(jié)果顯示，在ＴＧＦ－［３１??刺激下，Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌｍＲＮＡ水平和蛋白水平表達(dá)均明顯升高，并且呈濃度依??賴性，在１０ｎｇ／ｍｌ和１５ｎｇ／ｎｉｒ濃度下升高最明顯，因此后續(xù)實(shí)驗(yàn)用終濃度為？??１０ｎｇ／ｍ?丨的?ＴＧＦ－（３１?刺激?ＮＲＫ－４９Ｆ?細(xì)胞。??ａ?ｂ??????Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１－＾？?Ｎ—ｉＭｐ［￣５ＱＫＤ??３７ＫＤ??§?４ｌ?＊?〇?５?１０?１５??？?Ｔ?＾?ＴＧＦ－Ｐ１?２４ｈ（ｎｇ／ｍｌ）??Ｉ！３＇?上＿＿??ｉｌｊｉｉｌｌ?Ｉｆ?ｉｌｌ??＾?Ｔ?？?Ｈ?＞＾１＇Ｂ?Ｂ?Ｓ?Ｂ??ＴＧＦ－Ｐ１?２４ｈ（ｎｇ／ｍｌ）?？岳?〇??〇ｊ?０＿＿５＿＿ｌ〇＿?１５，??＾?ＴＧＦ－ｐ１?２４ｈ（ｎｇ／ｍｌ）??圖１．１?ＴＧＦ－ｐ丨刺激下ＮＲＫ－４９Ｆ細(xì)胞內(nèi)ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１的表達(dá)變化??ａ：?Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ?ＲＴ－ＰＣＲ法檢測，在ＴＧＦ－ｐ丨刺激下，ＮＲＫ－４９Ｆ細(xì)胞屮ｐ－ａｎ．ｅｓｔｉｎ－１??的表達(dá)變化。ｂ：?ＷＢ檢測ＴＧＦ－ｐｉ刺激下，ＮＲＫ－４９Ｆ細(xì)胞中ｐ－ａ「ｒｅｓｔｉｎ－ｌ的表??達(dá)變化。＊表示與空白對(duì)照組相比
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1 張明艷;油菜籽來源抗氧化肽RAP對(duì)糖尿病腎臟纖維化作用及其機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2018年

2 馮曉劍;Wnt信號(hào)調(diào)控骨髓源巨噬細(xì)胞參與腎臟纖維化的作用及機(jī)制[D];山西醫(yī)科大學(xué);2018年

3 徐祖清;Klotho在IgA腎病患者血清及尿液中的表達(dá)水平及臨床意義[D];延邊大學(xué);2017年

4 趙豪;次氯酸修飾白蛋白對(duì)腎臟纖維化大鼠線粒體功能的影響及抗氧化肽SS-31的保護(hù)作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

5 王婕;12-脂氧化酶對(duì)鼠腎小球Ezh2表達(dá)的影響及機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2015年

6 姚春萌;全反式維甲酸防治糖尿病腎臟纖維化的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2008年

7 張尚;腎臟纖維化大鼠模型尿液及腎臟組織差異表達(dá)基因篩選及信息學(xué)分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2017年

8 石田田;miRNA-9在低氧誘導(dǎo)的腎臟纖維化中的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2017年

9 袁移安;基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9在腎臟纖維化中的作用[D];吉林大學(xué);2004年

10 劉倩;RDN抑制IPiCMP心臟和腎臟纖維化的機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

本文編號(hào)：2890213