發(fā)布時間：2020-11-19 16:17

　　 研究背景:腎臟纖維化是各種原因引起的慢性腎病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)展至終末期腎病(end stage of renal disease,ESRD)的共同通路。無論基礎(chǔ)疾病如何,慢性腎病一旦進展,啟動纖維化過程造成細胞外基質(zhì)大量堆積,腎組織廣泛性疤痕形成,終將導致腎實質(zhì)細胞毀損和終末期腎功能衰竭,延緩并改善腎臟纖維化對于慢性腎病的治療有著十分重要的意義。腎臟纖維化的主要病理特征表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化及腎小球硬化,其病理進程復雜,多種信號通路和細胞因子參與其中,成纖維細胞的活化、炎癥細胞的浸潤和炎癥因子的分泌、上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,均可造成腎間質(zhì)細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的過度堆積,促進腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展。盡管大量有關(guān)腎臟纖維化的研究已取得重要進展,有效緩解和治療腎臟纖維化的方法仍然少之又少。G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCR)是目前已知最大的跨膜受體超家族,超過百分之三十的上市藥物以此為靶點。β-Arrestins是GPCR最主要的負調(diào)控因子,不僅可以介導G蛋白偶聯(lián)受體的脫敏、內(nèi)吞和再循環(huán),還可以單獨作為支架蛋白調(diào)節(jié)下游信號通路,并且有研究證發(fā)現(xiàn)β-arrestins參與到多種纖維化相關(guān)信號轉(zhuǎn)導,如Hedgehog、Notch以及TGF-β等信號通路,有待成為新的藥物治療靶點。Arrestin 家族由四個成員構(gòu)成,Arrestinl(visual arrestin)和 Arrestin4(cone arrestin)主要分布于視網(wǎng)膜的視桿細胞和視錐細胞中,負責調(diào)控光受體的信號轉(zhuǎn)導;Arrestin2(β-arrestin-1)和 Arrestin3(β-arrestin-2)共享 78%的氨基酸序列,廣泛分布于哺乳動物的各個組織和器官中,對多種疾病的發(fā)生發(fā)展起到重要的調(diào)節(jié)作用。β-Arrestins偏向性配體與GPCR結(jié)合后,促使β-arrestins從胞漿中快速轉(zhuǎn)移到細胞膜上,抑制G蛋白α亞基與βY亞基解離,進而終止GPCR下游信號通路。近年來研究發(fā)現(xiàn)β-arrestins也可單獨作為支架蛋白,募集胞內(nèi)蛋白分子調(diào)控復雜的信號通路,如絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、NF-κB等。我們實驗室前期的研究發(fā)現(xiàn),β-arrestin-1和β-arrestin-2在糖尿病腎病小鼠模型以及人的組織切片中表達升高,并通過抑制ATG12-ATG5結(jié)合負調(diào)控足細胞自噬,從而加重腎臟損傷,但β-arrestins在腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用尚不清楚。因此,本實驗致力于研究β-arrestins在腎臟纖維化進程中的作用及機制。首次發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1在腎間質(zhì)纖維化腎皮質(zhì)中表達升高,敲除β-arrestin-1可以抑制成纖維細胞活化、炎癥浸潤以及上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化,改善腎臟纖維化,并通過體外細胞實驗探究其具體分子機制。研究目的:1.檢測β-arrestins在腎臟纖維化中的表達變化,明確β-arrestin-1是否參與腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。2.探討β-arrestin-1在腎臟纖維化發(fā)展進程中的作用及機制。3.研究β-arrestin-1是否通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路參與腎臟纖維化的發(fā)病過程。研究方法:第一部分:β-Arrestin-1促進腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展1.β-Arrestins 在小鼠單側(cè)輸尿管結(jié)扎(unilateral ureteral obstruction,UUO)模型中的表征研究:選取32只6-8周野生型雄性C57BL/6J小鼠,隨機分成4組,結(jié)扎左側(cè)輸尿管造成尿路梗阻,模擬腎臟纖維化過程,于造模3、7、14天后進行組織取材。利用Real-time RT-PCR、蛋白質(zhì)免疫印跡法(Western-blot,WB)和免疫組化法(Immunohistochemistry,IHC)的方法,檢測 β-arrestin-1 和 β-arrestin-2在UUO小鼠腎皮質(zhì)中的表達情況。進一步采用免疫熒光雙標的方法,用不同節(jié)段的腎小管Marker與β-arrestin-1進行雙染,對β-arrestin-1在腎臟中的表達進行定位。2.腎臟纖維化患者腎組織活檢標本研究:山東大學基礎(chǔ)醫(yī)學院病理學教研室提供患者腎組織石蠟切片,選擇出現(xiàn)典型腎臟纖維化的病理標本,包括輸尿管梗阻性腎病、多囊腎病、糖尿病腎病患者的腎組織切片,與正常腎組織切片同時進行免疫組化染色,觀察不同病理類型的腎臟纖維化腎組織中β-arrestin-1的表達情況。3.β-Arrestin-1 敲基因(β-arrestin-1-/-)小鼠 UUO 造模研究:選取18只雄性野生型C57BL/6J小鼠和18只雄性β-arrestin-1-/-小鼠,各分兩組,隨機選一組進行UUO造模,14天后進行組織取材。分別用PAS(Periodic Acid-Schiff)、MASSON和天狼猩紅染色的方法,評估各組小鼠腎間質(zhì)纖維化程度。用Real-time RT-PCR、WB和免疫組化的方法,檢測纖維化標志性蛋白,包括膠原蛋白Ⅰ(collagen Ⅰ)、α-SMA和fibronectin的表達變化。采用免疫熒光的方法觀察腎皮質(zhì)炎癥細胞浸潤情況,并用Real-time RT-PCR法檢測炎癥因子,如TGF-β1、IL-1β、IL-6的表達變化。采用免疫熒光雙標的方法,觀察小鼠腎臟EMT程度,并用WB法檢測上皮細胞蛋白E-cadherin的表達變化。為進一步研究β-arrestin-1的作用機制,用Real-time RT-PCR法檢測Wntl、Wnt2b、Wnt3、Wnt4等各型Wnt分子的表達變化,并用WB法觀察Wnt下游信號分子β-catenin的活化水平。第二部分:β-Arrrestin-1在成纖維細胞和腎小管上皮細胞中的作用及機制1.β-Arrestin-1對成纖維細胞活化的調(diào)節(jié)作用:體外培養(yǎng)大鼠正常腎成纖維細胞(normal rat kidney fibroblast cells,NRK-49F cells),加入濃度梯度的轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)刺激細胞,用 Real-time RT-PCR 和 WB 的方法檢測β-arrestin-1 的表變化。構(gòu)建 β-arrestin-1 小干擾 RNA(Small interfering RNA,siRNA),轉(zhuǎn)染NRK-49F細胞,WB檢測β-arrestin-1的沉默效率。沉默NRK-49F細胞中β-arrestin-1的表達后加入TGF-β1刺激,用WB的方法檢測collagenI、α-SMA和fibronectin的表達變化。2.β-Arrestin-1對Wnt/β-catenin信號通路的調(diào)節(jié)作用:體外培養(yǎng)NRK-49F細胞,使用siRNA沉默β-arrestin-1的表達,加入TGF-β1刺激后,WB法檢測Wntl和active-β-catenin的表達變化。構(gòu)建含Wntl干擾序列的siRNA,轉(zhuǎn)染NRK-49F細胞,Real-time PCR法檢測Wntl的沉默效率。在TGF-β1刺激下,比較沉默Wntl和加入Wnt/β-catenin抑制劑Dkk1,對active-β-catenin、α-SMA和fibronecitn表達量的影響。在TGF-β1刺激下沉默 β-arrestin-1 后再加入 Wnt/β-catenin 激動劑 SKL2001,WB 檢測active-β-catenin、α-SMA 和 fibronecitn 的表達變化。3.β-Arrestin-1對腎小管上皮細胞EMT的調(diào)節(jié)作用及機制:體外培養(yǎng)人腎小管上皮細胞(Human renal βroximal tubular cells,HK-2 cells),加入濃度梯度的TGF-β1刺激細胞,WB法觀察β-arrestin-1的表達變化。用siRNA干擾HK-2細胞中β-arrestin-1的表達,WB法檢測沉默效率。在HK-2細胞中,沉默β-arrestin-1后加入TGF-β1刺激,WB觀察EMT相關(guān)蛋白的表達變化,包括E-cadherin、vimentin、slug和α-SMA,以及Wnt通路相關(guān)蛋白的表達變化,包括Wntl和active-β-catenin。實驗結(jié)果:第一部分:β-Arrestin-1促進腎臟纖維化的發(fā)生和發(fā)展1.UUO小鼠腎皮質(zhì)β-arrestin-1表達升高并定位在近曲小管:對C57BL/6J小鼠進行UUO造模,用Real-time RT-PCR和WB的方法檢測β-arrestins的表達變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)UUO模型組腎皮質(zhì)β-arrestin-1的表達量顯著上調(diào),在14天時最明顯,而β-arrestin-2的表達變化不明顯,免疫組化染色可見相同結(jié)果。用免疫熒光雙標的方法,將不同節(jié)段腎小管Marker(紅)與β-arrestin-1(綠)進行雙染,熒光顯微鏡下可見β-arrestin-1的表達上調(diào)主要定位在近曲小管。2.腎臟纖維化病人腎活檢組織中β-arrestin-1的表達升高:免疫組化結(jié)果顯示,相比正常腎組織切片,輸尿管梗阻性腎病、多囊腎、糖尿病腎病等出現(xiàn)典型腎臟纖維化病變的患者的腎組織切片中,β-arrestin-1表達量明顯上調(diào)。3.敲除β-arrestin-1對腎臟纖維化損傷具有保護作用:β-Arrestin-1-/-小鼠腎臟纖維化程度減輕:PAS、MASSON和天狼猩紅染色實驗顯示,β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組腎臟纖維化程度較野生型小鼠UUO模型組明顯降低,表現(xiàn)為腎小管上皮細胞損傷減輕,間質(zhì)膠原纖維染色顏色淡、范圍小。采用Real-time RT-PCR、WB和免疫組化的方法,檢測發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,纖維化相關(guān)蛋白,包括collagenI、α-SMA和fibronectin的表達明顯降低。β-Arrestin-1-/-小鼠炎癥反應(yīng)減輕:Real-time RT-PCR法檢測發(fā)現(xiàn),β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,炎癥因子包括TGF-1、IL-1β和IL-6的表達量明顯下調(diào)。進一步利用免疫熒光的方法,發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組巨噬細胞浸潤減少,而中性粒細胞浸潤無明顯變化。β-Arrestin-1-/-小鼠EMT程度降低:用近曲小管上皮細胞Marker AQP1與E-cadherin、α-SMA分別進行免疫熒光雙標實驗,結(jié)果顯示β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,EMT程度減輕,表現(xiàn)為E-cadherin表達明顯恢復,α-SMA陽性成纖維細胞顯著減少。WB結(jié)果同樣證明β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組E-cadherin的蛋白表達量有明顯恢復。β-Arrestin-1-/-小鼠 Wnt1/β-catenin 通路被抑制:尋找下游通路發(fā)現(xiàn),β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組,Wntl表達量明顯降低,但Wnt2b、Wnt3和Wnt4無明顯改變。為了檢測Wntl表達降低的生物效能,我們用WB的方法檢測β-catenin的活化程度,結(jié)果顯示β-arrestin-1-/-小鼠UUO模型組較野生型小鼠UUO模型組β-catenin的活化程度顯著降低。因此我們推測β-arrestin-1通過激活Wntl/β-catenin信號通路促進腎臟纖維化發(fā)展。第二部分:β-Arrrestin-1在成纖維細胞和腎小管上皮細胞中的作用及機制1.β-Arrestin-1可促進成纖維細胞的活化:體外培養(yǎng)NRK-49F細胞,加入濃度梯度TGF-β1刺激24小時后,Real-time RT-PCR和WB法檢測發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1表達量出現(xiàn)顯著上調(diào)。WB法檢測發(fā)現(xiàn),NRK-49F細胞在TGF-β1刺激下,沉默β-arrestin-1可以降低纖維化相關(guān)蛋白collagenI、α-SMA 和 fibronectin 的表達水平。2.β-Arrestin-1 對 Wnt/β-catenin 通路的調(diào)控作用:為了進一步尋找β-arrestin-1對成纖維細胞活化過程的調(diào)控機制,WB法檢測發(fā)現(xiàn)沉默NRK-49F細胞中的β-arrestin-1,可以降低TGF-β1誘導的Wntl高表達和β-catenin的活化增強。對比沉默Wntl和使用Wnt/β-catenin通路抑制劑Dkk1對成纖維細胞的作用,WB結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者均可抑制TGF-β1誘導的active-β-catenin、α-SMA 和 fibronectin 高表達,證明 β-arrestin-1 通過調(diào)節(jié) Wntl的表達介導下游信號通路。WB實驗發(fā)現(xiàn),在TGF-β1刺激下,沉默β-arrestin-1后,加入 Wnt/β-catenin 激動劑(SKL2001)可以使 active-β-catenin 表達恢復,纖維相關(guān)蛋白α-SMA和fibronectin的表達升高。以上結(jié)果證明β-arrestin-1可以通過激活Wntl/β-catenin信號通路,促進腎臟成纖維細胞的活化。3.腎小管上皮細胞中β-arrestin-1對EMT的調(diào)節(jié)作用及機制:體外培養(yǎng)HK-2細胞,加入TGF-β1刺激后可使β-arrestin-1的蛋白表達水平和mRNA表達水平出現(xiàn)顯著上調(diào)。使用siRNA沉默β-arrestin-1的表達,WB檢測發(fā)現(xiàn)在TGF-β1刺激下,沉默β-arrestin-1可使E-cadherin表達恢復,并抑制vimentin、slug和α-SMA的表達。進一步實驗證明,沉默β-arrestin-1可以抑制TGF-β1誘導的Wntl高表達和β-catenin的活化。結(jié)論及創(chuàng)新性:1.本實驗首次發(fā)現(xiàn)β-arrestin-1在腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用。腎臟纖維化模型中β-arrestin-1顯著上調(diào),沉默β-arrestin-1可抑制成纖維細胞活化,減少EMT,降低炎癥反應(yīng)。2.從機制上,體內(nèi)和體外實驗,均證明β-arrestin-1可上調(diào)Wntl表達和β-catenin的活化水平,進而促進成纖維細胞活化和上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化。3.干擾β-arrestin-1可通過抑制Wntl/β-catenin通路,明顯改善腎臟纖維化腎損傷,為治療慢性腎病腎臟纖維化提供了新的靶點。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R692
【部分圖文】：

ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１?（綠）和不同節(jié)段腎小管Ｍａｒｋｅｒ?（紅），包括近曲小管（ＡＱＰ１）、??遠曲小管（ＣａｌｂｉｎｄｉｎＤ２８ｋ）和集合管（ＡＱＰ３），進行免疫熒光共定位。結(jié)果??如圖１．２所示？．在ＵＵ０７ｄ模型組腎皮質(zhì)中，ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１表達升高并且與ＡＱＰ１??表達出現(xiàn)共定位，證明在小鼠ＵＵＯ模型中卩－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌ的表達升高主要定位??在腎臟近曲小管。??３?Ｓｈａｍ?ＵＵＱ７ｄ?Ｓｈａｍ?ＵＵ０７ｄ?Ｓｈａｍ?ＵＵＱ７ｄ??■Ｈ??■■■■■Ｉ??■?■?■??ｉＷｉＷＢＢ??圖１．２?ＵＵＯ模型中ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１的表達定位??ａ：免疫熒光雙標的方法檢測Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１在腎臟中的表達部位，結(jié)果顯示：??Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１和ＡＱＰ１的表達出現(xiàn)共定位，證明在小鼠ＵＵＯ模型組卩－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌ的??表達升高主要定位在腎臟近曲小管。ｎ＝８。??二、腎臟纖維化患者腎活檢標本研究??為了進一步驗證Ｐ－ａｒｒｅｓｔｍ－１在腎臟纖維化患者腎組織中的表達情況，我??們選取出現(xiàn)典型腎臟纖維化病變的人腎組織切片，包括糖尿病腎病、多囊腎??病和輸尿管梗阻性腎病，和正常人腎組織切片，共同進行免疫組化染色。免??疫組化結(jié)果（圖２）顯示，陰性對照組（一抗ＰＢＳ）無黃染，相比正常對照組，??４４??

們選取出現(xiàn)典型腎臟纖維化病變的人腎組織切片，包括糖尿病腎病、多囊腎??病和輸尿管梗阻性腎病，和正常人腎組織切片，共同進行免疫組化染色。免??疫組化結(jié)果（圖２）顯示，陰性對照組（一抗ＰＢＳ）無黃染，相比正常對照組，??４４??

、Ｐ－Ａｒｒｅｓｔｉｎ－１在大鼠腎成纖維細胞中的作用??（―）ＴＧＦ－ｐｌ刺激下ＮＲＫ－４９Ｆ細胞內(nèi)ｐ－ａｉ－ｒｅｓｔｉｎ－１的表達變化??通過Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ?ＲＴ－ＰＣＲ?（圖１．１ａ）和ＷＢ?（圖１．１ｂ）的方法，檢測ＴＧＦ－ｐｌ??刺激２４ｈ下，ＮＲＫ－４９Ｆ細胞中ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－丨的表達變化。結(jié)果顯示，在ＴＧＦ－［３１??刺激下，Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－ｌｍＲＮＡ水平和蛋白水平表達均明顯升高，并且呈濃度依??賴性，在１０ｎｇ／ｍｌ和１５ｎｇ／ｎｉｒ濃度下升高最明顯，因此后續(xù)實驗用終濃度為？??１０ｎｇ／ｍ?丨的?ＴＧＦ－（３１?刺激?ＮＲＫ－４９Ｆ?細胞。??ａ?ｂ??????Ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１－＾？?Ｎ—ｉＭｐ［￣５ＱＫＤ??３７ＫＤ??§?４ｌ?＊?〇?５?１０?１５??？?Ｔ?＾?ＴＧＦ－Ｐ１?２４ｈ（ｎｇ／ｍｌ）??Ｉ�。常�?上＿＿??ｉｌｊｉｉｌｌ?Ｉｆ?ｉｌｌ??＾?Ｔ?？?Ｈ?＞＾１＇Ｂ?Ｂ?Ｓ?Ｂ??ＴＧＦ－Ｐ１?２４ｈ（ｎｇ／ｍｌ）?？岳?〇??〇ｊ?０＿＿５＿＿ｌ〇＿?１５，??＾?ＴＧＦ－ｐ１?２４ｈ（ｎｇ／ｍｌ）??圖１．１?ＴＧＦ－ｐ丨刺激下ＮＲＫ－４９Ｆ細胞內(nèi)ｐ－ａｒｒｅｓｔｉｎ－１的表達變化??ａ：?Ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ?ＲＴ－ＰＣＲ法檢測，在ＴＧＦ－ｐ丨刺激下，ＮＲＫ－４９Ｆ細胞屮ｐ－ａｎ．ｅｓｔｉｎ－１??的表達變化。ｂ：?ＷＢ檢測ＴＧＦ－ｐｉ刺激下，ＮＲＫ－４９Ｆ細胞中ｐ－ａ「ｒｅｓｔｉｎ－ｌ的表??達變化。＊表示與空白對照組相比
【相似文獻】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 呂林莉;劉必成;;國際腎臟纖維化研討會[J];國際學術(shù)動態(tài);2014年01期

2 麻志恒;鐘利平;余柯娜;何立群;;何立群教授運用抗纖靈治療慢性腎臟纖維化的經(jīng)驗[J];中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2015年05期

3 許科;張犁;;大黃酸抗腎臟纖維化研究進展[J];新中醫(yī);2012年05期

4 王波;戴小華;;干預(yù)CTGF在防治高血壓早期腎損害腎臟纖維化中的價值[J];安徽醫(yī)藥;2011年05期

5 李曉忠;;腎臟纖維化能逆轉(zhuǎn)嗎?[J];實用兒科臨床雜志;2011年17期

6 黃清河;郭漢城;;松弛素與腎臟纖維化的研究進展[J];醫(yī)學綜述;2010年07期

7 張明華;樊均明;;miRNA在腎臟纖維化中的研究進展[J];中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志;2009年09期

8 王偉銘;陳永熙;陳楠;;慢性腎臟病與腎臟纖維化和炎癥[J];內(nèi)科理論與實踐;2007年06期

9 張軍;腎臟纖維化的研究進展[J];國外醫(yī)學(生理、病理科學與臨床分冊);2002年06期

10 鄒朝霞;李均;;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與腎臟纖維化[J];海南醫(yī)學;2017年04期

相關(guān)博士學位論文 前10條

1 許卉妍;β-Arrestin-1在腎臟纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機制研究[D];山東大學;2018年

2 尹莎莎;TGFβ誘導miRNA及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶異常抑制Klotho促進腎臟纖維化表觀遺傳機制[D];南京大學;2017年

3 肖紅波;熱休克蛋白47在腎臟纖維化中的作用及機制研究[D];中南大學;2010年

4 宋鍇;硫化氫在腎臟纖維化中的作用及其機制研究[D];蘇州大學;2013年

5 魏明剛;益腎清利、和絡(luò)匯濁法抗腎臟纖維化的機制與治療2-3期慢性腎臟病的臨床療效評價[D];南京中醫(yī)藥大學;2009年

6 蓋志博;Trps1表達單倍不足通過上調(diào)Arkadia水平促進腎臟纖維化[D];山東大學;2013年

7 梅淑欽;HIF-1α在早期糖尿病腎臟纖維化易感性中的作用機制研究[D];第二軍醫(yī)大學;2017年

8 趙凱;GSK3β促腎小管間質(zhì)纖維化的分子機制及抗腎纖維化措施探討[D];第三軍醫(yī)大學;2015年

9 劉丁;二次諧波與雙光子激發(fā)熒光（SHG/TPEF）顯微成像技術(shù)診斷腎臟纖維化的系統(tǒng)研究[D];南方醫(yī)科大學;2015年

10 嚴雯;重組腺相關(guān)病毒載體介導的人核心蛋白聚糖基因逆轉(zhuǎn)自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的研究[D];華中科技大學;2009年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 張明艷;油菜籽來源抗氧化肽RAP對糖尿病腎臟纖維化作用及其機制研究[D];蘭州大學;2018年

2 馮曉劍;Wnt信號調(diào)控骨髓源巨噬細胞參與腎臟纖維化的作用及機制[D];山西醫(yī)科大學;2018年

3 徐祖清;Klotho在IgA腎病患者血清及尿液中的表達水平及臨床意義[D];延邊大學;2017年

4 趙豪;次氯酸修飾白蛋白對腎臟纖維化大鼠線粒體功能的影響及抗氧化肽SS-31的保護作用[D];南方醫(yī)科大學;2017年

5 王婕;12-脂氧化酶對鼠腎小球Ezh2表達的影響及機制研究[D];吉林大學;2015年

6 姚春萌;全反式維甲酸防治糖尿病腎臟纖維化的實驗研究[D];福建醫(yī)科大學;2008年

7 張尚;腎臟纖維化大鼠模型尿液及腎臟組織差異表達基因篩選及信息學分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2017年

8 石田田;miRNA-9在低氧誘導的腎臟纖維化中的作用研究[D];第四軍醫(yī)大學;2017年

9 袁移安;基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-9在腎臟纖維化中的作用[D];吉林大學;2004年

10 劉倩;RDN抑制IPiCMP心臟和腎臟纖維化的機制[D];南京醫(yī)科大學;2016年

本文編號：2890213