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NKG2D的結(jié)構(gòu)與功能

發(fā)布時間:2020-11-15 06:02
   目的:探討NK細(xì)胞活化性受體NKG2D的結(jié)構(gòu)與功能。方法:采用回顧性分析法系統(tǒng)歸納總結(jié)國內(nèi)外近20年有關(guān)NKG2D結(jié)構(gòu)與功能的研究資料。結(jié)果:NKG2D是表達(dá)于NK細(xì)胞表面的Ⅱ型膜蛋白受體,其基因定位于12p12. 3-p13. 1,含10個外顯子和9個內(nèi)含子。NKG2D單聚體蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)含2個α螺旋,2個β片層,4個二硫鍵,主要依靠接頭蛋白傳遞活化信號。NKG2D以同源二聚體形式結(jié)合DAP10,并使之磷酸化,然后與腫瘤表面的相應(yīng)配體MICA、MICB、ULBPs結(jié)合,激活PI3K、PLCγ2、JNK-cJunN等信號通路,使NK細(xì)胞TNF-α、IFN-γ、顆粒酶釋放分泌增加,Fas L、TRAIL表達(dá)上調(diào),對腫瘤細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)。結(jié)論:活化的NK細(xì)胞高表達(dá)NKG2D,而腫瘤細(xì)胞則高表達(dá)MICA、MICB、ULBPs,活化NK細(xì)胞表面的NKG2D與MICA、MICB、ULBPs結(jié)合,觸發(fā)NK細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子、分泌顆粒酶、表達(dá)Fas L、TRAIL,使靶細(xì)胞溶解,多途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。
【部分圖文】:

序列,基序,酪氨酸,活化性


癰ㄖ?斡耄?⒂?CD94分子形成異源二聚體。值得注意的是,NKG2A的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域含兩個與含有絡(luò)氨酸蛋白2結(jié)構(gòu)域同源的磷酸酶-1(Srchomologyregion2domain-containingphosphatase-1,SHP-1)相關(guān)聯(lián)的免疫酪氨酸抑制性受體(Immu-noreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs,ITIMs)基序,這些抑制性基序在胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域由一致的序列I/VXYXXV/L組成,能夠在受體配體結(jié)合后導(dǎo)致ITIM的酪氨酸磷酸化[7],隨后招募細(xì)胞內(nèi)SHP-1酪氨酸磷酸酶,然后使激活的級聯(lián)信號分子上的酪氨酸圖1NK細(xì)胞受體Fig.1NKcellreceptorsNote:ActivatedreceptorscanbeexpressedonNKcells,suchasNKG2D,C,NKp46,CD16andothers,andmultipleinhibitoryreceptorsalsocanbeexpressedonNKcells,suchasNKD2A,NKG2Bandsoon.表1NK細(xì)胞活化性受體和抑制性受體Tab.1ActivatoryandinhibitoryreceptorsofNKcellsFunctionalclassificationStructuralclassificationReceptorinhumanChromosomelocalizationNumberofexonsReceptorinmiceChromosomelocalizationNumberofexonsActivatoryreceptorNCRNKp46orLy94orMar-119p13.429NKp46orNCR17;7A17NKp306p21.325///NKp446p21.16///C-typelectin-likereceptor(CD94/NKG2family)NKG2D12p12.3-p13.18/9/10NKG2D(main)6F3;663.44cM9CD94/NKG2C12p13.26CD94/NKG2C6;6F37CD94/NKG2E12p13.27CD94/NKG2E6;6F37CD94/NKG2F12p13.24CD94/NKG2F//CD16112p13.316CD1616F3;663.09cM6Ly49d、6F3;663.44cM7Ly49h6F3;663.44cM8KIRsKIR2DS119q13.411---KIR2DS419q13

染色體定位,單倍型


細(xì)胞毒活性的表型密切相關(guān),HNK1/HNK1單倍型較LNK1/LNK1對揭示癌癥風(fēng)險的降低更有意義。在NK細(xì)胞NKG2D的表達(dá)中,LNK1/LNK1、LNK1/HNK1、HNK1/HNK1單倍型表達(dá)依次顯著增加(P=0.003),或以個體單倍型標(biāo)記的單核苷酸多態(tài)性(haplotype-taggingsinglenucleotidepolymorphisms,htSNPs)依次為主要的純合子、雜合子、小純合基因型(P=0.02~0.003),提示NKG2D單倍型參與NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞NKG2D蛋白的表達(dá),使機(jī)體針對腫瘤細(xì)胞毒性反應(yīng)存在明顯的個體差異。圖2NKG2D染色體定位Fig.2ChromosomelocalizationofNKG2DNote:HumanNKG2Dislocatedat12p12.3-p13.1.表2人/鼠源性NKG2D表達(dá)Tab.2ExpressionofNKG2DinhumanandmiceTypeHumanMurine/MouseNKcells~100%;Unactivated:~100%~100%CD8+αβTcellsAfteractivation:~100%;Memorycells:~100%Afteractivation:~100%;Memorycells:~100%CD4+αβTcellsUsuallylackFewexpressγδTcellsPeripheralγβTcells:~100%;Smallintestinalepithelialcells:AbsentDendriticepitheliumγδTcells:~100%;Unactivated:absent.ThespleenγβTCells:~25%.Smallintestinalepithelialcells:AbsentNK1.1+TcellsUndiscover70%PositiveMacrophagesAbsentLPS;IFNα/βorIFN-γ;Afteractivation:~100%ThymocytesSinglepositiveCD8+TcellsUndiscover·267·中國免疫學(xué)雜志2019年第35卷

基因結(jié)構(gòu)


-P2與人類同源基因的不同之處在于其胞質(zhì)尾部包含由一個單獨(dú)的外顯子編碼的13個氨基酸。NK細(xì)胞能夠強(qiáng)烈表達(dá)NKR-P2,但在T細(xì)胞或NK細(xì)胞中未檢測到缺乏此外顯子的剪接變異體。3.2人源性NKG2D的基因結(jié)構(gòu)和功能人源性NKG2D基因由10個外顯子和9個內(nèi)含子組成。外顯子2~4編碼胞內(nèi)、跨膜結(jié)構(gòu)域,外顯子5~8編碼與配體結(jié)合的結(jié)構(gòu)域(圖3示),是一個突出于細(xì)胞外空間的膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域。人源性的NKG2D雖然具有特定的單核苷酸變異性,但與鼠源性NKG2D受圖3人源性NKG2D基因結(jié)構(gòu)Fig.3GenestructureofhumanNKG2DNote:ThegenestructureofhumanNKG2Discomposedof10exonsand9introns.Theexon2toexon4encodetheintracellularandtrans-membranedomain.Theexon5toexon8encodesthedomain,whichisprominentintheextracellularandcancombinewithaligand.體有70%同源性。Shum等[16]提取14例志愿者外周血單個核細(xì)胞中的總RNA,經(jīng)PCR擴(kuò)增技術(shù)確定人源性NKG2D的等位基因,發(fā)現(xiàn)其中至少有5個志愿者為NKG2D雜合子。對每一個供者的每一種等位基因進(jìn)一步分析,依據(jù)人類基因研討會的專家共識,發(fā)現(xiàn)人類NKG2D至少表達(dá)三個不同的等位基因,分別用NKG2D01、NKG2D02、NKG2D03表示,它們的登記號依次為NM-007360、AF260135、AF260136,其中“NM”表示參考序列,但三種等位基因的基因序列均表示為D12S2489E。NKG2D01基因序列最初由Houchins等[17]研究發(fā)現(xiàn),與另外2種等位基因的同源性很高,僅有214和624兩個位點的核苷酸不同,其中一個是同義核苷酸,另一個是反義核苷酸。214位點
【參考文獻(xiàn)】

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【二級參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 宮偉雁;NKG2D及其配體研究進(jìn)展[J];國外醫(yī)學(xué)(免疫學(xué)分冊);2004年03期


【相似文獻(xiàn)】

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3 藍(lán)瑩瑩;CD40蛋白多肽配體的計算機(jī)模擬篩選和實驗研究[D];上海交通大學(xué);2009年

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5 陳嘹;雙配體受體對內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子的表達(dá)調(diào)控作用[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2013年

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7 張志;桃紅四物湯對兔皮片移植模型Jagged1配體影響的研究[D];湖南中醫(yī)藥大學(xué);2017年

8 李昱;基于受體—配體空間構(gòu)象信息設(shè)計IL-6拮抗多肽[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2005年

9 張翔;CXCR3及其配體I-TAC在免疫性血小板減少性紫癜發(fā)病中的作用[D];青海大學(xué);2012年



本文編號:2884425

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