發(fā)布時(shí)間：2018-06-16 23:55

  本文選題：固有免疫 + Toll樣受體��； 參考：《中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）》2007年博士論文

【摘要】： 絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通過(guò)控制致病微生物感染后炎癥因子的合成與分泌,在初級(jí)免疫中起著重要的作用。MAPK的滅活主要由雙位點(diǎn)特異性磷酸酶家族來(lái)完成,其中MKP-1是這個(gè)磷酸酶家族的最典型的分子。已有的研究證明,MKP-1被誘導(dǎo)表達(dá)后,可以緩解由細(xì)菌脂多糖(LPS)或肽聚糖(PGN)所引起的炎癥反應(yīng)。但是對(duì)于MKP-1的誘導(dǎo)表達(dá)是如何被精確調(diào)控的機(jī)制,則尚未被詳細(xì)研究。在本研究中,我們的結(jié)果顯示了,用p38的特異性抑制劑SB 203580或者利用siRNA干擾技術(shù)抑制p38的功能,可以顯著的抑制小鼠巨噬細(xì)胞在LPS或PGN刺激下的MKP-1蛋白表達(dá),同時(shí)伴隨有p38和JNK維持磷酸化狀態(tài)時(shí)間的延長(zhǎng)。當(dāng)用siRNA敲除了p38的下游分子MK2,發(fā)現(xiàn)同樣可以抑制MKP-1的蛋白表達(dá)。當(dāng)抑制p38的功能后,雖然MKP-1的蛋白表達(dá)被顯著的抑制,但其mRNA水平并未發(fā)生明顯的變化,因此p38對(duì)MKP-1的調(diào)控主要集中在調(diào)控轉(zhuǎn)錄后水平。我們進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)用SB 203580抑制p38的功能,可以顯著的抑制低劑量LPS耐受所引起的MKP-1的持續(xù)表達(dá),從而使得巨噬細(xì)胞再次面臨高劑量LPS刺激時(shí)MAPK可以被正常激活。這個(gè)結(jié)果表明了p38-MK2通路對(duì)MKP-1誘導(dǎo)表達(dá)的調(diào)控在初級(jí)免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。
[Abstract]:Mitogen-activated protein kinase (MAPK) plays an important role in primary immunity by controlling the synthesis and secretion of inflammatory factors after infection of pathogenic microorganisms. The inactivation of MAPK is mainly accomplished by the family of two-locus specific phosphatase. MKP-1 is the most typical molecule of this phosphatase family. It has been shown that the expression of MKP-1 can alleviate the inflammatory response induced by lipopolysaccharide (LPS) or peptidoglycan (PGNN). However, the mechanism of precisely regulating the expression of MKP-1 has not been studied in detail. In this study, our results showed that inhibition of p38 function by p38 specific inhibitor SB 203580 or siRNA interference could significantly inhibit the expression of MKP-1 protein in mouse macrophages stimulated by LPS or PGN. At the same time, it was accompanied by the prolongation of the phosphorylation state of p38 and JNK. When the downstream molecule MK2 of p38 was knocked out by siRNA, it was found that MKP-1 protein expression could also be inhibited. After inhibiting the function of p38, although the protein expression of MKP-1 was significantly inhibited, the mRNA level of MKP-1 did not change significantly, so the regulation of p38 on MKP-1 mainly focused on the regulation of post-transcriptional level. Our further study shows that when SB 203580 inhibits the function of p38, it can significantly inhibit the sustained expression of MKP-1 induced by low dose LPS tolerance, so that macrophages can be activated normally when they are again exposed to high dose LPS stimulation. These results suggest that p38-MK2 pathway plays an important role in the primary immune system.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2007
【分類號(hào)】：R392

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本文編號(hào)：2028605