發(fā)布時(shí)間：2018-01-13 21:35

  本文關(guān)鍵詞：腫瘤激活的中性粒細(xì)胞通過(guò)GM-CSF-PD-L1通路抑制抗胃癌免疫并促進(jìn)胃癌進(jìn)展　出處：《第三軍醫(yī)大學(xué)》2017年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

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【摘要】：胃癌是發(fā)展中國(guó)家癌癥相關(guān)死亡的首要原因之一。胃癌患者的預(yù)后很差,五年生存率低于30%。胃癌發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸與胃癌的免疫抑制性微環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞及各種基質(zhì)細(xì)胞共同組成,其中包括大量免疫細(xì)胞,這些免疫細(xì)胞構(gòu)成了腫瘤的免疫微環(huán)境。中性粒細(xì)胞在實(shí)體瘤中大量浸潤(rùn),在不同腫瘤微環(huán)境中,其表現(xiàn)為不同的表型,發(fā)揮不同的功能。但是,目前還不清楚胃癌微環(huán)境中的中性粒細(xì)胞的表型、功能及其臨床意義。研究目的1.明確中性粒細(xì)胞在胃癌中的分布和表型特征;2.探討胃癌微環(huán)境對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)控及其機(jī)制;3.明確中性粒細(xì)胞在胃癌中的功能及作用機(jī)制;4.從體內(nèi)對(duì)中性粒細(xì)胞在胃癌中的功能及作用機(jī)制進(jìn)行驗(yàn)證,闡明胃癌激活中性粒細(xì)胞的臨床意義。研究方法1.中性粒細(xì)胞在胃癌中的分布和表型特征在重慶西南醫(yī)院普通外科收集胃癌病人新鮮外周血和不同類(lèi)型胃組織標(biāo)本(包括胃癌組織、癌旁組織及非腫瘤正常胃組織)。流式細(xì)胞術(shù)和免疫組織化學(xué)染色檢測(cè)中性粒細(xì)胞的分布情況;流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)中性粒細(xì)胞表型。2.胃癌微環(huán)境對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)控及其調(diào)控機(jī)制分選健康成人外周血中性粒細(xì)胞,用20%、40%、50%或80%胃癌組織培養(yǎng)上清(TTCS)或50%正常胃組織培養(yǎng)上清(NTCS)刺激16h后,流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)中性粒細(xì)胞的凋亡情況。分選健康成人外周血中性粒細(xì)胞,用TTCS或NTCS刺激外周血中性粒細(xì)胞12h后,收集細(xì)胞用于流式染色,分析條件性中性粒細(xì)胞的表型�；�因芯片檢測(cè)胃癌組織中促炎因子表達(dá)情況。分選健康成人外周血中性粒細(xì)胞,用不同重組人細(xì)胞因子(GM-CSF,M-CSF,G-CSF,IFN-γ,TGF-β,IL-1β,IL-6,IL-17A,IL-23,IL-22,IL-10)刺激外周血中性粒細(xì)胞12h后,收集細(xì)胞用于流式染色,分析條件性中性粒細(xì)胞的表型。提取胃癌組織和正常胃組織蛋白,收集TTCS和NTCS,用ELISA試劑盒檢測(cè)其中的GM-CSF的濃度。取胃癌標(biāo)本做石蠟切片,用免疫熒光雙染技術(shù)檢測(cè)GM-CSF與EP-CAM的共表達(dá)情況。分選健康成人外周血中性粒細(xì)胞,分別用不同信號(hào)通路阻斷劑(AG490、FLLL32、BAY11-7082、SP600125、SB203580和Wortmannin)作用2h后,分別加入50%TTCS、50%NTCS或重組人GM-CSF,刺激12后,收集細(xì)胞用于流式染色,分析條件性中性粒細(xì)胞的表型。3.中性粒細(xì)胞在胃癌中的功能及作用機(jī)制流式分選胃癌組織及正常胃組織中的中性粒細(xì)胞,在加或不加anti-PD-L1抗體的條件下,按1:2的比例與CFSE標(biāo)記的CD3+T細(xì)胞共培養(yǎng)5d后,收集細(xì)胞用于流式檢測(cè),檢測(cè)CD3+T細(xì)胞的增殖及IFN-γ的產(chǎn)生。分選外周血中性粒細(xì)胞,用50%TTCS刺激中性粒細(xì)胞12h后獲得條件性中性粒細(xì)胞,在加或不加anti-PD-L1抗體的條件下,按1:2的比例分別與CFSE標(biāo)記的同種或異種CD3+T細(xì)胞、PD-1+T細(xì)胞或PD-1-T細(xì)胞共培養(yǎng)5d后,收集細(xì)胞用于流式檢測(cè),檢測(cè)CD3+T細(xì)胞的增殖及IFN-γ的產(chǎn)生。4.中性粒細(xì)胞的免疫抑制作用驗(yàn)證及臨床意義研究給NOD/SCID小鼠皮下注射106個(gè)SGC-7901細(xì)胞,構(gòu)建胃癌移植瘤模型。分選外周血中性粒細(xì)胞,用50%TTCS或1640培養(yǎng)基刺激12h后,在加或不加anti-PD-L1抗體或control Ig G抗體的條件下,與CD3+T細(xì)胞按1:1的比例共培養(yǎng)24h后,收集細(xì)胞,在移植瘤構(gòu)建第10天時(shí),通過(guò)腹腔注射途徑將細(xì)胞注射入小鼠體內(nèi)。每?jī)商煊糜螛?biāo)卡尺測(cè)量移植瘤大小,直至第24d。殺死小鼠,取出移植瘤,測(cè)量大小并拍照,將移植瘤用多聚甲醛固定后,制成石蠟包埋組織切片用于免疫組化染色;取出小鼠脾臟,勻漿后收集細(xì)胞用于流式染色,檢測(cè)IFN-γ+CD3+T細(xì)胞應(yīng)答情況。分析胃癌組織浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞與臨床指標(biāo)的相關(guān)性;分析中性粒細(xì)胞及PD-L1+中性粒細(xì)胞與病人總體生存率的相關(guān)性。研究結(jié)果1.中性粒細(xì)胞在胃癌中的分布和表型特征;1.1胃癌患者外周血中性粒細(xì)胞百分率顯著高于健康成人。就胃癌患者本身,胃癌組織中性粒細(xì)胞百分率和絕對(duì)數(shù)(以每1,000,000個(gè)總細(xì)胞中中性粒細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量來(lái)統(tǒng)計(jì))均顯著高于其他組織。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果也表明,中性粒細(xì)胞在胃癌組織中浸潤(rùn)增加。1.2與癌旁組織或非腫瘤正常胃組織相比,胃癌組織浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞高表達(dá)中性粒細(xì)胞激活相關(guān)分子CD54及免疫抑制性分子PD-L1。胃癌組織中浸潤(rùn)的CD54+中性粒細(xì)胞百分率與PD-L1+中性粒細(xì)胞百分率呈顯著正相關(guān);胃癌組織中浸潤(rùn)的CD54+中性粒細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)與PD-L1+中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)呈顯著正相關(guān)。流式染色結(jié)果表明胃癌組織內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞共表達(dá)CD54和PD-L1分子,提示胃癌組織內(nèi)浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞的表型為激活/抑制雙重表型。2.胃癌微環(huán)境對(duì)中性粒細(xì)胞的調(diào)控及其調(diào)控機(jī)制2.1與NTCS及1640培養(yǎng)基(Medium)相比,TTCS可以顯著抑制中性粒細(xì)胞的凋亡,說(shuō)明胃癌微環(huán)境可能通過(guò)延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞壽命而使中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增加。2.2與NTCS及Medium相比,TTCS可以顯著上調(diào)中性粒細(xì)胞表面CD54及PD-L1的表達(dá),說(shuō)明胃癌微環(huán)境對(duì)于激活中性粒細(xì)胞并維持其免疫抑制表型起著重要作用。2.3腫瘤組織標(biāo)本基因芯片分析結(jié)果顯示:TGF-β,M-CSF,G-CSF,IL-1β,IL-17A,IL-6,IL-23,IL-10,GM-CSF,IFN-γ,IL-22等細(xì)胞因子在腫瘤組織中高表達(dá)。用這些重組細(xì)胞因子刺激外周血中性粒細(xì)胞,發(fā)現(xiàn):GM-CSF可以顯著上調(diào)中性粒細(xì)胞表面CD54及PD-L1的表達(dá)。此外,阻斷TTCS中的GM-CSF可以顯著抑制中性粒細(xì)胞表面CD54及PD-L1的表達(dá),而在NTCS中加入重組人GM-CSF后,可以顯著上調(diào)中性粒細(xì)胞表面CD54及PD-L1的表達(dá)。用ELISA試劑盒檢測(cè)胃癌組織、非腫瘤正常胃組織、TTCS及NTCS中的GM-CSF,結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃癌組織中的GM-CSF表達(dá)顯著高于非腫瘤正常胃組織,TTCS中的GM-CSF濃度顯著高于NTCS。同時(shí)胃癌組織中的GM-CSF濃度與CD54+中性粒細(xì)胞及PD-L1+中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量呈正相關(guān)。免疫熒光雙染結(jié)果顯示GM-CSF來(lái)源于胃癌細(xì)胞。以上結(jié)果表明胃癌上皮細(xì)胞來(lái)源的GM-CSF在激活中性粒細(xì)胞并維持其免疫抑制表型中起著關(guān)鍵作用。2.4阻斷JAK或STAT3信號(hào)通路后,TTCS或GM-CSF均不能上調(diào)中性粒細(xì)胞表面CD54及PD-L1的表達(dá);WB結(jié)果顯示:TTCS可以誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞中STAT3信號(hào)通路的磷酸化,而阻斷TTCS中的GM-CSF后,STAT3的磷酸化受到抑制。說(shuō)明GM-CSF上調(diào)中性粒細(xì)胞表面CD54及PD-L1的表達(dá)依賴(lài)于JAK-STAT3信號(hào)通路。3.中性粒細(xì)胞在胃癌中的功能及作用機(jī)制3.1與非腫瘤正常胃組織浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞相比,胃癌組織浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞可以顯著抑制CD3+T細(xì)胞的增殖及INFγ的產(chǎn)生,該抑制作用依賴(lài)于PD-L1通路。對(duì)胃癌標(biāo)本的流式分析結(jié)果顯示胃癌微環(huán)境中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞百分率和T細(xì)胞百分率呈負(fù)相關(guān),胃癌微環(huán)境中浸潤(rùn)的中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)和T細(xì)胞絕對(duì)數(shù)也呈負(fù)相關(guān)。3.2條件性中性粒細(xì)胞可以顯著抑制同種或異種CD3+T細(xì)胞的增殖及INFγ的產(chǎn)生,該抑制作用依賴(lài)于PD-L1通路。3.3條件性中性粒細(xì)胞可以顯著抑制同種或異種PD-1+CD3+T細(xì)胞的增殖及INFγ的產(chǎn)生,該抑制作用依賴(lài)于PD-L1通路;而對(duì)PD-1-CD3+T細(xì)胞沒(méi)有抑制作用。說(shuō)明條件性中性粒細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制作用是依賴(lài)PD-1-PD-L1通路的。胃癌標(biāo)本流式統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示胃癌微環(huán)境中的PD-L1+中性粒細(xì)胞與PD-1+T細(xì)胞在百分率和絕對(duì)數(shù)上呈負(fù)相關(guān)。4.中性粒細(xì)胞的免疫抑制作用驗(yàn)證及臨床意義研究4.1與Medium組小鼠(注射PBS)相比,T cells+N組小鼠(注射經(jīng)正常中性粒細(xì)胞(N)處理的T細(xì)胞)的移植瘤體積明顯減小,說(shuō)明正常的T細(xì)胞應(yīng)答可以顯著抑制移植瘤生長(zhǎng);而與T cells+N組小鼠相比,T cells+TCN組小鼠(注射經(jīng)條件性中性粒細(xì)胞(TCN)處理的T細(xì)胞)的移植瘤體積明顯增加,說(shuō)明TCN抑制了T細(xì)胞反應(yīng),從而解除了T細(xì)胞應(yīng)答對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用;與T cells+TCN組小鼠或T cells+TCN+control Ig G組(共培養(yǎng)體系中加入control Ig G抗體)相比,T cells+TCN+anti-PD-L1組小鼠(共培養(yǎng)體系中加入anti-PD-L1抗體)的移植瘤體積明顯縮小(P0.05),說(shuō)明TCN對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答的抑制作用是通過(guò)免疫抑制性分子PD-L1起作用的。4.2檢測(cè)小鼠脾臟中IFN-γ+T細(xì)胞的應(yīng)答情況,發(fā)現(xiàn):與T cells+TCN組或T cells+TCN+control Ig G處理組相比,T cells+TCN+anti-PD-L1組小鼠脾臟內(nèi)IFN-γ+T細(xì)胞的比例顯著增加,說(shuō)明TCN對(duì)T細(xì)胞應(yīng)答的抑制作用是通過(guò)PD-L1實(shí)現(xiàn)的。4.3免疫組化染色結(jié)果顯示:與T cells+TCN組或T cells+TCN+control Ig G處理組相比,T cells+TCN+anti-PD-L1組小鼠移植瘤細(xì)胞的增殖明顯受到抑制,移植瘤內(nèi)浸潤(rùn)的CD3+T細(xì)胞明顯增加。說(shuō)明TCN通過(guò)PD-L1抑制CD3+T細(xì)胞增殖,從而使移植瘤內(nèi)CD3+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少,促進(jìn)移植瘤進(jìn)展。4.4臨床相關(guān)性分析顯示,增高的中性粒細(xì)胞百分率與淋巴管侵襲的累及、腫瘤大小的增長(zhǎng)和腫瘤侵襲(T)分期的進(jìn)展相關(guān)。根據(jù)胃癌組織浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞的百分率中位數(shù)(5.24%)將病人分為中性粒細(xì)胞高浸潤(rùn)組(≥5.24%)和中性粒細(xì)胞低浸潤(rùn)組(5.24%),統(tǒng)計(jì)病人44個(gè)月的總體生存率發(fā)現(xiàn),中性粒細(xì)胞高浸潤(rùn)組病人的總體生存率顯著低于浸潤(rùn)低組。用胃癌組織浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)對(duì)病人分組也得到同樣的結(jié)論。此外,根據(jù)胃癌組織浸潤(rùn)PD-L1+中性粒細(xì)胞的百分率中位數(shù)(24%)將病人分為PD-L1+中性粒細(xì)胞高浸潤(rùn)組(≥24%)和PD-L1+中性粒細(xì)胞低浸潤(rùn)組(24%),統(tǒng)計(jì)病人20個(gè)月的總體生存率發(fā)現(xiàn),PD-L1+中性粒細(xì)胞高浸潤(rùn)組病人的總體生存率顯著低于浸潤(rùn)低組。用胃癌組織浸潤(rùn)PD-L1+中性粒細(xì)胞絕對(duì)數(shù)對(duì)病人分組也得到同樣的結(jié)論。結(jié)論1.胃癌微環(huán)境中有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),其表現(xiàn)為激活/抑制雙重表型。2.胃癌微環(huán)境能夠延長(zhǎng)中性粒細(xì)胞的壽命;胃癌細(xì)胞來(lái)源的GM-CSF通過(guò)JAK-STAT3信號(hào)通路激活中性粒細(xì)胞并上調(diào)其表面PD-L1的表達(dá)。3.胃癌激活的中性粒細(xì)胞通過(guò)PD-L1-PD-1通路抑制T細(xì)胞的功能,從而抑制胃癌免疫并促進(jìn)胃癌進(jìn)展。4.中性粒細(xì)胞百分比和數(shù)量與胃癌進(jìn)展密切相關(guān),并且可以預(yù)測(cè)病人的總體生存率。5.PD-L1+中性粒細(xì)胞的百分比和數(shù)量與胃癌進(jìn)展密切相關(guān),并且可以預(yù)測(cè)病人的總體生存率。意義本文在胃癌中發(fā)現(xiàn)了一群具有激活/抑制雙重表型的中性粒細(xì)胞。PD-L1+中性粒細(xì)胞可以作為新的檢測(cè)腫瘤微環(huán)境的指標(biāo),以其應(yīng)答高低來(lái)判斷腫瘤微環(huán)境的狀態(tài),進(jìn)而為腫瘤治療的術(shù)前調(diào)節(jié)、方案選擇和術(shù)后治療提供指導(dǎo);在胃癌免疫治療中,既可以選擇免疫抑制性分子PD-L1為直接靶點(diǎn),也可選擇以其“調(diào)控者”GM-CSF為間接靶點(diǎn),為腫瘤免疫治療提供了新思路。
[Abstract]:Gastric cancer is one of the leading causes of cancer - related death in developing countries . The prognosis of gastric cancer patients is poor and the five - year survival rate is less than 30 % . The development and prognosis of gastric cancer are closely related to the immunosupression microenvironment of gastric cancer . The expression of neutrophils in human peripheral blood was detected by flow cytometry ( FCM ) and immunohistochemical staining . The expression of neutrophil in peripheral blood was detected by flow cytometry . After 12 hours of stimulating peripheral neutrophils in healthy adult peripheral blood , the cells were collected from peripheral blood neutrophils of healthy adults . The expression of CD54 and PD - L1 in gastric cancer tissues was significantly higher than that in healthy adults . The results showed that the total survival rate of patients with gastric cancer was significantly lower than that in patients with gastric cancer .

【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R735.2

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4 王建波;食管麟癌浸潤(rùn)中性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞/CD8+淋巴細(xì)胞比值的臨床意義[D];山東大學(xué);2015年

5 李琳;維甲酸受體激動(dòng)劑他米巴羅汀協(xié)同粒細(xì)胞集落刺激因子治療腫瘤化療引起中性粒細(xì)胞缺乏癥的作用及機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2017年

6 張俊斌;巨噬細(xì)胞源性CCL2通過(guò)TLR4/CCR2途徑招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)肝缺血再灌注損傷[D];華中科技大學(xué);2016年

7 徐豐瀛;衰老相關(guān)ATG5缺陷致中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成障礙[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2017年

8 楊竹生;中性粒細(xì)胞及其FcγRIIA在部分血管炎病發(fā)病中作用的初步研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

9 趙東亮;鈣信號(hào)參與中性粒細(xì)胞極性化過(guò)程的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

10 袁春華;fMLP誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞極性及其機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 孫環(huán)宇;腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞調(diào)節(jié)胃癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

2 倪倩;IL-33調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞抗金黃色葡萄球菌感染的作用研究[D];廣東藥學(xué)院;2015年

3 鄧帆;慢性阻塞性肺疾病患者中性粒細(xì)胞的異常極性化及香煙提取物誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞極性化的機(jī)制探討[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

4 陳晰;肉雞日糧硒含量調(diào)查及缺硒對(duì)中性粒細(xì)胞功能的影響[D];東北農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年

5 滿(mǎn)姍姍;HBV對(duì)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)形成的影響[D];濟(jì)南大學(xué);2015年

6 馬祥;中性粒細(xì)胞在急性出血壞死性胰腺炎肺損傷中的作用[D];東南大學(xué);2015年

7 宋明明;外源性一氧化碳釋放分子（CORM-2）對(duì)脂多糖刺激后中性粒細(xì)胞功能的調(diào)控作用及分子機(jī)制[D];江蘇大學(xué);2016年

8 許丹;早期浸潤(rùn)心臟的中性粒細(xì)胞經(jīng)由HMGB1/TREM-1通路促進(jìn)柯薩奇病毒性心肌炎的作用和機(jī)制[D];蘇州大學(xué);2016年

9 孫曙;抑制性中性粒細(xì)胞亞群與腎移植術(shù)后臨床狀態(tài)的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2016年

10 蔣秋梅;中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)在SLE中的作用[D];川北醫(yī)學(xué)院;2016年

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本文編號(hào)：1420656