發(fā)布時(shí)間：2020-11-20 13:43

　　 研究?jī)?nèi)容一中國(guó)南方人群健康長(zhǎng)壽基因的篩查和群體遺傳學(xué)研究目的:隨著社會(huì)的進(jìn)步和醫(yī)療保健水平的提升,壽命延長(zhǎng)是人類社會(huì)的必然趨勢(shì)。因此,世界各國(guó)都或多或少地面對(duì)著人口老齡化的問(wèn)題,但是壽命的延長(zhǎng)并不代表著老年人平均健康狀況的提升。長(zhǎng)壽作為一個(gè)復(fù)雜的性狀,其形成是多種因素共同作用的結(jié)果。近年來(lái)的研究顯示,遺傳因素在長(zhǎng)壽的形成中具有十分重要的作用。尋找長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)的基因和變異,對(duì)于我們理解長(zhǎng)壽形成的原因,降低老年性疾病的發(fā)生,保障老年人的健康,促進(jìn)社會(huì)進(jìn)入健康老齡化是非常重要的。方法:本研究共計(jì)納入受試者1635人,分別為健康長(zhǎng)壽者1000人和同一地區(qū)一般人群的年齡對(duì)照者635人。受試者分別來(lái)自廣西健康長(zhǎng)壽人群研究和中國(guó)老人健康長(zhǎng)壽影響因素研究(CLHLS)。廣西健康長(zhǎng)壽人群研究分為兩個(gè)觀測(cè)群體,巴馬群體和永福群體。巴馬群體包括156例長(zhǎng)壽老人,116例對(duì)照個(gè)體;永福群體包括482例長(zhǎng)壽老人,404例對(duì)照個(gè)體。CLHLS群體包括,362例長(zhǎng)壽老人和115例對(duì)照個(gè)體。使用IlluminaHiSeq2500平臺(tái)對(duì)來(lái)自巴馬的100例長(zhǎng)壽老人進(jìn)行外顯子組測(cè)序,測(cè)序樣本中男性32例,女性68例。將測(cè)序結(jié)果與千人基因組計(jì)劃中國(guó)南方漢族(CHS)變異數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì),尋找長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)候選變異,并在巴馬群體和CLHLS群體中進(jìn)行驗(yàn)證。分析既往報(bào)道的長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)變異在巴馬測(cè)序樣本中的等位基因分布,并在巴馬群體和CLHLS群體中進(jìn)行驗(yàn)證。分析與II型糖尿病,冠心病,卒中,阿爾茨海默癥,癌癥的關(guān)聯(lián)變異在巴馬長(zhǎng)壽測(cè)序樣本中的等位基因分布,了解重大疾病相關(guān)變異在長(zhǎng)壽人群中的分布。以千人基因組計(jì)劃中等位基因頻率0.01,外顯子組測(cè)序中等位基因頻率0.1為標(biāo)準(zhǔn),篩選與長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)的候選變異。在巴馬和永福群體中識(shí)別并驗(yàn)證長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)低頻變異,分析長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)基因?qū)﹂L(zhǎng)壽群體表型的影響。結(jié)果:將外顯子組測(cè)序得到的變異與千人基因組計(jì)劃CHS群體進(jìn)行等位基因分布比較,以P＜10-7為顯著性標(biāo)準(zhǔn),識(shí)別出以下變異與長(zhǎng)壽相關(guān):MUC4rs199822551,MUC4 rs79358488,MUC4rs71635077,MUC4rs201141296,MUC4 rs72499650,PRIM2 rs62415470,MUC3A rs77036391,MUC3A rs78164286,MUC6 rs34844844,MUC19 rs2452315,PARP4 rs201405094.AHNAK2 rs2582506 和 M4P2K3 rs55935757。在巴馬長(zhǎng)壽和對(duì)照人群中對(duì)以上陽(yáng)性變異進(jìn)行驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)MUC19 rs2452315,AHAK2rs2582506和MAP2 3 rs55935757 與長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)。利用巴馬長(zhǎng)壽群體與CLHLS數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示MAP2K3rs55935757(P=1.031×1O-7,OR:1.755,95%CI:1.427-2.159,120.001)與長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)。分析LongevityMapdatabase中的長(zhǎng)壽相關(guān)變異,本次外顯子組測(cè)序中存在的變異有36個(gè)。將測(cè)序結(jié)果與CHS群體進(jìn)行比較研究,發(fā)現(xiàn)FOX03rs9400239,PAX4rs712700,CGNLlrs1280396和APOE rs440446;將巴馬群體與 CLHLS 合并進(jìn)行 Meta 分析,顯示APOE rs440446(P=0.030,OR:1.251,95%CI:1.022-1.531,I2:64.82)與長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)。在GWASCentral中檢索II型糖尿病,冠心病,卒中,癌癥,阿爾茨海默癥的關(guān)聯(lián)變異,對(duì)檢索到的18個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行分析,與千人基因組計(jì)劃CHS群體等位基因分布相比,未發(fā)現(xiàn)顯著差異。在巴馬群體中對(duì)篩選出73個(gè)長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)候選低頻變異進(jìn)行分型,發(fā)現(xiàn)TAS1R2rs200812417,TTN rs4893852,TTN rs13398235,APOB rs13306187,WNT10A rs147680216,ANKRD28 rs77003664,TMEM156 rs2276887,FAM13A rs41284761,PDHA2 rs35423663,PRDM5 rs146228268,ABHD18rs560511632,CEP44 rs150156902,ERAP1 rs27985,ASPH rs183457686,EPB41L4Brs149000673,DAB2IPrs202232151,H1FNTrs2732441,ZFN641 rs2634680,ZFN641 rs2732481,ATP5G2rs17101603,RTN1 rs201516762,GALNS rs2303269和MPP3rs17742683與長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)。在永福群體中發(fā)現(xiàn)ZFN641 rs2732481和ATP5G2rs17101603與長(zhǎng)壽關(guān)聯(lián)。將巴馬和永福群體合并后進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)TTNrs4893852,TTNrs 13398235,TMEM156rs2276887,PDHA2 rs35423663,ABHD18rs560511632,EPB41L4Brs149000673,ZFN641 rs2732481,ATP5G2rs17101603和RTN1 rs201516762與長(zhǎng)壽相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),TMEM156 rs2276887,PDHA2 rs35423663,ABHD18 rs560511632,EPB41L4B rs149000673,ZFN641 rs2732481 和ATR5G2 rs17101603 與男性長(zhǎng)壽相關(guān),TTN rs4893852,TTNrs 13398235,TMEM156rs2276887,ZFN641 rs2732481,ATP5G2 rs17101603 和 RTNI rs201516762 與女性長(zhǎng)壽相關(guān)。結(jié)論:發(fā)現(xiàn)MAP2K3rs55935757C/T與中國(guó)人群長(zhǎng)壽相關(guān)。驗(yàn)證APOE rs440446 C/G與中國(guó)人群長(zhǎng)壽相關(guān)。長(zhǎng)壽人群重大疾病風(fēng)險(xiǎn)等位基因攜帶率低于一般人群。在巴馬和永福長(zhǎng)壽群體中發(fā)現(xiàn)TTN Vrs4893852,TTN rs13398235,TMEM156 rs2276887,PDHA2 rs35423663,ABHD18 rs560511632,ZNF641 rs2732481,ATP5G2 rs17101603和RTN1rs201516762與長(zhǎng)壽相關(guān),這些位點(diǎn)的次要等位基因是長(zhǎng)壽的保護(hù)因素。研究?jī)?nèi)容二強(qiáng)直性脊柱炎疾病關(guān)聯(lián)低頻變異的識(shí)別研究目的:強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosingspondylitis,AS)是一種的影響脊柱和骶體關(guān)節(jié)的慢性炎癥,呈現(xiàn)明顯的家族聚集性。AS屬多基因遺傳性疾病,目前研究認(rèn)為AS的發(fā)生與遺傳、感染及環(huán)境等因素相關(guān)。多次全基因組掃描研究結(jié)果均顯示6號(hào)染色體的HLA基因區(qū)域與AS的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。HLA-B27是迄今已知的與AS關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)和最典型的基因。同時(shí)這些研究結(jié)果提示HLA Class III區(qū)域與強(qiáng)直脊柱炎相關(guān)。本組前期經(jīng)定位克隆技術(shù)精確定位顯示,HLA Class III區(qū)域內(nèi)約58K的基因區(qū)塊與AS關(guān)聯(lián),隨著研究的深入,本組發(fā)現(xiàn)TNFα(rs1799724)及LTA(rs909253)與AS關(guān)聯(lián)。我們推測(cè),在HLAClassⅢ區(qū)域內(nèi)還存在未發(fā)現(xiàn)的AS關(guān)聯(lián)基因。本研究旨在用來(lái)自北京,吉林和寧夏的AS病例和對(duì)照組識(shí)別和驗(yàn)證前期NGS發(fā)現(xiàn)的低頻變異是否與AS存在關(guān)聯(lián)。方法:收集901例強(qiáng)直性脊柱炎患者和956例健康正常對(duì)照外周血標(biāo)本。其中吉林患者136例,對(duì)照148例對(duì)照;北京患者269例,對(duì)照257例;寧夏患者496例,對(duì)照551例。強(qiáng)直性脊柱炎患者的診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1984年修訂的風(fēng)濕病分類標(biāo)準(zhǔn)。使用高分辨率熔解曲線技術(shù)對(duì)rs13202464,rs4418214,HCP5 rs192776040,AIF1rs369457101,BAG6 rs201165258,C2 rs574394257,SKIV2L rsl44147284和TNXB rs141190850進(jìn)行基因分型,匯總3個(gè)群體的結(jié)果,使用SPSS軟件,分析其與中國(guó)北方人群AS的相關(guān)性,并探討其與HLA-B27之間的關(guān)系。結(jié)果:在吉林,北京和寧夏三個(gè)群體中均發(fā)現(xiàn)rs13202464,rs4418214,HCP5 rs192776040,AIF1 rs369457101,BAG6 rs201165258,C2 rs574394257,SKIV2L rs144147284和TNXBrs141190850等位基因及基因型在病例和對(duì)照間分布具有顯著差異(P0.05)。8個(gè)位點(diǎn)的顯性模型分析顯示,攜帶各位點(diǎn)次要等位基因均可增加強(qiáng)直性脊柱炎風(fēng)險(xiǎn)(P0.05)。以是否攜帶次要等位基因進(jìn)行分組,使用逐步后退法進(jìn)行Binary Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn),rs13202464與中國(guó)北方人群AS 發(fā)生正相關(guān)(#=1.797,P=5.923X10-36.ORadj:6.029,95%CI:4.551-7.988);rs4418214與中國(guó)北方人群AS發(fā)生正相關(guān)(β=1.764,P=5.000X10-30,ORadj:5.833,95%CI:4.306-7.903);HCP5rs192776040 與中國(guó)北方人群 AS 發(fā)生正相關(guān)(β=3.488,P=4.675X 10-33,ORadj:32.708,95%CI:18.484-57.877);C2 rs574394257 與中國(guó)北方人群 AS 發(fā)生正相關(guān)(#=0.752,P=0.030,ORadj:2.121,95%CI:1.074-4.191);T XB rs 141190850 與中國(guó)北方人群 AS 發(fā)生正相關(guān)(β=1.841,P=0.001,ORadj:6.301,95%CI:2.133-18.610)。對(duì) 8 個(gè)位點(diǎn)進(jìn)行連鎖不平衡分析,發(fā)現(xiàn)在本研究分析區(qū)域中存在兩個(gè)Block,由AIF1rs369457101,BAG6 rs201165258 和 C2rs574394257 構(gòu)成 Block 1,SKIV2L rs144147284 和 TNXB rs141190850構(gòu)成Block 2,其余各位點(diǎn)之間不存在連鎖不平衡。合并所有樣本,對(duì)兩個(gè)Block進(jìn)行單倍型分析,對(duì)于頻率低于0.03的單倍型不納入分析。在Blockl中,存在兩個(gè)單倍型,CAT和TGG。CAT單倍型在病例和對(duì)照組的分布存在顯著差異(P=1.015X10-29,OR:0.157,95%CI:0.109-0.226),TGG 單倍型在病例和對(duì)照組中的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=2.889X 10-25,OR:14.064,95%CI:7.359-26.878)。在Block2中,存在兩個(gè)單倍型,GA和AG。GA單倍型在病例和對(duì)照組的分布存在顯著差異(P=2.763X 10-16,OR:0.060,95%CI:0.024-0.150),AG單倍型在病例和對(duì)照組中的分布存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=1.939X 10-12,OR:13.894,95%CI:5.011-38.523)。在 HLA-B27+組中,攜帶 rs4418214 G 等位基因,HCP5 rs192776040T 等位基因,AIF1rs369457101 T 等位基因,BAG6rs201165258 G 等位基因,C2rs574394257 G等位基因可增加AS風(fēng)險(xiǎn)(P0.05)。在HLA-B27-組中,攜帶 rs4418214 G 等位基因,HCP5 rs 192776040 T 等位基因,AIF1 rs369457101 T等位基因可,BAG6rs201165258 G等位基因,C2 rs57439425.7 G等位基因,TNrs 141190850 A等位基因可增加AS風(fēng)險(xiǎn)(P0.05)。結(jié)論:在中國(guó)北方人群中,發(fā)現(xiàn)HCP5rs192776040,AIF1rs369457101,BAG6 rs201165258,C2rs574394257,SKIV2L rs144147284 和 7NXBrs141190850 可能獨(dú)立于/HLA-B27與AS關(guān)聯(lián),攜帶這些位點(diǎn)的次要等位基因可以增加AS的風(fēng)險(xiǎn)。
【學(xué)位單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R593.23
【部分圖文】：

圖２?Ｍ４Ｐ２／Ｃ？區(qū)域分析結(jié)果??Ｆｉｇｕｒｅ?２?Ｒｅｇｉｏｎ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｒｅｓｕｌｔ?ｏｆ?ＭＡＰ２Ｋ３??Ａ

Ｓ－０８??－０．６??－０．４?—?８０?刀??－０?２?ｒｓ５５９３６７６７?？??ｒｓ５６３６９７３２?〇????ｒｓ３５２０６１３４?３??３?６?－?？ｒｓ６６４８６６３６?－?６０?＾??Ｉ??ａ．３??Ｓ???４?－－?４０?￡??ｌｏ??〇?－＾１１＾?ｍ－?ｏ??＊－ＣＣＤＣＵ４ＮＬ?—ＵＳＰ２２?ＤＨＲＳ７Ｂ，?ＭＡＰ２Ｋ３－＊?ＫＣＮＪ１８—?＊－Ｃ１７ｏｒｆ５１??？?１?Ｉ?Ｉ?？?？？？？?��？－？？?Ｉ？＾?？—Ｉ??ＬＯＣ４４０４１６－＾?ＨＰ０８９４２－＊?ＴＭＥＭ１１?ＫＣＮＪ１２—??Ｉ?ｔ?？?ＨＨ?Ｉ??？＾ＮＡＴＤＩ??Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ?Ｉ??２０．８?２１?２１．２?２１．４?２１．６??Ｐｏｓｉｔｉｏｎ?ｏｎ?ｃｈｒ１７?（Ｍｂ）??圖２?Ｍ４Ｐ２／Ｃ？區(qū)域分析結(jié)果??Ｆｉｇｕｒｅ?２?Ｒｅｇｉｏｎ?ａｎａｌｙｓｉｓ?ｒｅｓｕｌｔ?ｏｆ?ＭＡＰ２Ｋ３??

ＳＮＰ?Ｐ?Ｐ?ＯＲ?９５％ＣＩ??ＴＭＥＭ１５６?ｒｓ２２７６８８７?０．９７２?０．００７?２．６４３?１．３１２－５．３２３??ＰＤＨＡ２?ｒｓ３５４２３６６３?０．６６６?０．０３２?１．９４７?１．０６０－３．５７８??＾５／／Ｚ）７５ｒｓ５６０５Ｕ６３２?１．６９２?０．００７?５．４２９?１．５８８－１８．５５９??ＥＰＢ４１Ｌ４Ｂ?ｒｓｌ４９０００６７３?０．７６０?０．０２５?２．１３８?１．１０２－４．１４６??ＺＦＮ６４１?ｒｓ２７３２４８１?１．２０４?＜０．００１?３．３３４?１．６９３－６．５６３??ＡＴＰ５Ｇ２?ｒｓ＼ｉｍｅｍ?０．６７４?０．００１?１．９６３?１．３０４－２．９５５??ＲＴＮ１?ｒｓ２０１５１６７６２?０．６７８?０．０２１?１．９７０?１．１０７－３．５０６???ｒｓ３５４２３６６３?１．１２２?０．０３１?３．０７１?１．１０８－８．５１２??ＡＢＨＤ１８?ｒｓ５６０５Ｕ６３２?２．４６９?０．０２２?１１．８０６?１．４３２－９７．３３９??ＡＴＰ５Ｇ２?ｒｓｍ〇＼６０３?０．８５４?０．００４?２．３４９?１．３２０－４．１７９???ＴＭＥＭ１５６?Ｙｓ２２１（＞ｍ?１．４０６?０．０２４?４．０７８?１．２００－１３．８５５??ＺＦＮ６４１?ｒｓ２７３２４８１?１．４５６?０．００７?４．２８９?１．４９０－１２．３４１??ＡＴＰ５Ｇ２?ｒｓ＼ｉｍ６０３?０．６８９?０．０２６?１．９９１?１．０８８－３．６４４??ＲＴＮ１?ｒｓ２０１５１６７６２?１．６２６?０．００８?５．０８３?１．５
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

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本文編號(hào)：2891497