發(fā)布時間：2017-01-20 12:17

  本文關(guān)鍵詞：龍須藤抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《吉林大學(xué)》 2011年

白芍總苷對膠原誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎作用的基礎(chǔ)研究

劉鋒  

【摘要】：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)是累及多個關(guān)節(jié)的慢性進行性炎癥性疾病,其特征表現(xiàn)是T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的浸潤,滑膜組織的過度生長,進而引起的關(guān)節(jié)軟骨及骨進行性破壞。盡管一致公認(rèn)RA的發(fā)病與免疫系統(tǒng)密切相關(guān),而且許多研究也證實T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和許多的炎癥因子例如腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factorα, TNFα)、白介素-1(Interleukin-1, IL-1)、白介素-6(Interleukin-6, IL-6)、CD40在介導(dǎo)組織損傷及保持慢性炎癥反應(yīng)中都起到了重要作用,但是RA的發(fā)生、遷延以及與上述因子的確切關(guān)系仍不是十分清楚。亦由于上述因素,RA很難得到有效治療。因此以鼠為代表的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎動物模型為研究RA的發(fā)病機制及藥物治療提供了實質(zhì)性觀察的可能性。 白芍總苷(total glucosides of paeony, TGP)是一種新近研究出來的多苷類的治療風(fēng)濕免疫疾病的傳統(tǒng)中藥。具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用,即較大劑量時可以抑制機體免疫功能,并且還具有保護肝臟功能的作用,從而最大限度的減少了藥物的毒副反應(yīng)。但鮮見有其對RA治療機理的深入報告。我們經(jīng)查閱文獻,尚未見關(guān)于TGP對細(xì)胞周期影響的報道。 微小PRNA(microRNA, miRNA)是一類分子量為22個核苷酸左右的內(nèi)源性非編碼RNA,是細(xì)胞發(fā)育、凋亡和代謝等多種維持生命必須的生物學(xué)功能調(diào)節(jié)因子。目前尚未見TGP對于RA患者1niRNA影響的報道。 因此,本實驗采用CIA模型,從TGP對CIA鼠免疫細(xì)胞和滑膜細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)節(jié)蛋白的影響,對炎癥因子TNF-α、IL-1、IL-6的影響,對骨髓細(xì)胞細(xì)胞周期影響,對滑膜細(xì)胞miR-15a表達的影響等多方面全面而系統(tǒng)的探討了TGP對RA的治療機制。 目的：建立小鼠CIA模型,測定抗CII抗體水平,探討CII抗體誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎的機制；觀察TGP對CIA鼠關(guān)節(jié)局部腫脹及病理形態(tài)改變的影響,明確TGP對CIA鼠的治療作用；觀察TGP對滑膜細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)變化；檢測TGP對CIA鼠免疫細(xì)胞凋亡、增殖及細(xì)胞周期的影響,探討TGP影響CIA鼠免疫功能的機制；檢測TGP對血清TNF-α、IL-1、IL-6濃度的影響,探討TGP抑制CIA鼠炎癥反應(yīng)機制；檢測TGP對凋亡蛋白、凋亡調(diào)節(jié)蛋白及miR-15a的影響,探討TGP誘導(dǎo)CIA鼠滑膜細(xì)胞凋亡的機制。 方法：對DBA/1雄性鼠小鼠尾根部皮內(nèi)注射100gg牛Ⅱ型膠原乳劑,制備CIA模型,體內(nèi)試驗中給予腹腔注射TGP (25、50、100mg·kg-1·d-1),測定TGP對淋巴細(xì)胞增殖影響的體外實驗中,給予不同濃度的TGP (62.5mg/L、125mg/L、250mg/L)刺激。通過HE染色方法光鏡下觀察組織學(xué)改變；并在第二次免疫接種的第3周及第6周采用ELISA法檢測對Ⅱ型膠原蛋白的抗體(抗CII抗體)進行測定；采用流式細(xì)胞儀檢測骨髓細(xì)胞、淋巴細(xì)胞的凋亡率及骨髓細(xì)胞細(xì)胞周期的變化；應(yīng)用共聚焦顯微鏡觀察滑膜細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)改變；MTT法檢測淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)；放射性免疫測定法檢測血清TNF-α、IL-1、IL-6的水平；實時定量RT-PCR檢測miRNA-15a的表達情況；Western免疫印跡分析檢測Bcl-2蛋白表達情況；免疫熒光染色方法檢測Bc1-2蛋白及caspase 3表達情況。 結(jié)果： 1、CIA小鼠的臨床特點、病理學(xué)分析及抗CII抗體水平 實驗結(jié)果顯示在第二次免疫后,實驗組的所有小鼠均出現(xiàn)了多發(fā)性關(guān)節(jié)炎,表現(xiàn)為前后肢多個關(guān)節(jié)處的紅斑、腫脹及輪廓顯示不清,出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥狀的平均天數(shù)為12.25±9.498天,關(guān)節(jié)炎的平均評分為10.875±5.167分。病理組織學(xué)觀察結(jié)果顯示：在CIA評分高的小鼠關(guān)節(jié)的病理中,可見血管翳的形成及其與關(guān)節(jié)表面結(jié)合,進而侵蝕關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨；在CIA評分為中度的小鼠病理中,可見局限性軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞的破壞關(guān)節(jié)腔中均可見許多新生的小血管、毛細(xì)血管和單核細(xì)胞ELISA結(jié)果顯示：所有CIA小鼠的高水平IgG在CII刺激下可持續(xù)穩(wěn)定相對較長時間,且CIA小鼠關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度與抗CII IgG抗體效價呈正相關(guān)。 2、TGP對CIA鼠繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病理的影響 腹腔注射TGP14天后,我們觀察到CIA鼠前后足的關(guān)節(jié)腫脹明顯減輕；給藥后的CIA鼠關(guān)節(jié)病理切片中侵潤的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞明顯減少,滑膜組織增生減輕,毛細(xì)血管增生減少,血管翳形成受到抑制。 3、TGP對CIA鼠免疫功能的影響 流式細(xì)胞儀檢測結(jié)果顯示：經(jīng)中、高劑量的TGP (50 100mg.kg-1.d-1)誘導(dǎo)后,骨髓細(xì)胞的凋亡率明顯升高,達38.8%以上,脾臟細(xì)胞的凋亡率明顯升高,達41.3%以上,胸腺B淋巴細(xì)胞的凋亡率明顯升高,達36%以上,胸腺T淋巴細(xì)胞的凋亡率明顯升高,達40.6%以上,上述各組與空白對照及CIA組比較,均具有顯著性差異(P0.01)。MTT結(jié)果顯示給予不同濃度的TGP (62.5mg/L、125mg/L、250mg/L)刺激后脾臟各組T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞的增殖均受到抑制,與CIA組具有顯著性差異(P0.01)。骨髓細(xì)胞細(xì)胞周期的檢測結(jié)果顯示TGP中、高劑量(50、100mg.kg-1.d-1)給藥組G0/G1期細(xì)胞比例明顯升高,而S期細(xì)胞比例明顯降低(P0.05)。 4、TGP對CIA鼠炎癥反應(yīng)的影響 本實驗結(jié)果顯示：TGP低、中、高劑量組TNF-α、IL-1、IL-6的表達水平均低于CIA鼠(P0.01),提示TGP在一定程度抑制了]PNF-α、IL-1、IL-6的表達；TNF-a、及IL-1的表達水平在高劑量與中劑量組無顯著性差異(P0.05)；高劑量組中IL-6的表達較中劑量組明顯降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05) 5、TGP對CIA鼠滑膜細(xì)胞凋亡的影響 實時定量RT-PCR結(jié)果顯示：與正常對照組相比,CIA鼠滑膜中miR-15a的表達下調(diào)(P0.05)；給予TGP (50mg.kg-1.d-1)治療后,TGP治療組滑膜細(xì)胞miR-15a表達較CIA鼠組上調(diào),差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05); Western免疫印跡分析及免疫熒光結(jié)果均顯示TGP治療組Bcl-2蛋白表達較CIA鼠減低；免疫熒光結(jié)果還顯示了TGP治療組caspase 3表達較CIA鼠組增加。 結(jié)論： (1)本實驗成功地建立了膠原誘導(dǎo)的鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的動物模型。Ⅱ型膠原蛋白抗體參與關(guān)節(jié)炎癥的進展,其中炎癥活動期可選擇作為觀察各項指標(biāo)的敏感期。 (2)TGP可以緩解CIA鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng),減輕滑膜組織病變。 (3)TGP能誘導(dǎo)CIA鼠骨髓、胸腺、脾臟等免疫器官內(nèi)淋巴細(xì)胞凋亡,抑制淋巴細(xì)胞增殖,抑制骨髓細(xì)胞由相對靜止期向增殖活躍期轉(zhuǎn)化,抑制自身免疫反應(yīng)。 (4)TGP能誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡并通過抑制CIA鼠血清中TNF-α、IL-1、IL-6的水平,抑制炎癥反應(yīng)。 (5)CIA鼠滑膜細(xì)胞miR-15a的表達較正常對照組下調(diào)。 (6)TGP治療后,CIA鼠滑膜細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達顯著減少,miR-15a及caspase 3表達增加,提示TGP可能通過增加]niR-15a的表達誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡,這為研究TGP治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的機制提供了新思路。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R593.22
【目錄】：

前言4-6

摘要6-9

Abstract9-16

英文縮略詞表16-17

第1章 文獻綜述17-38

1.1 CIA模型的選擇及建立17-21

1.1.1 選擇Ⅱ膠原蛋白建立動物模型的依據(jù)17-18

1.1.2 CIA模型的評價18-19

1.1.3 CIA的發(fā)病機制19

1.1.4 CIA模型的特點19-21

1.2 細(xì)胞凋亡機制障礙與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病因?qū)W研究21-26

1.3 微小RNA在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進展26-38

1.3.1 miRNA的調(diào)節(jié)免疫作用26-27

1.3.2 miRNA與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎27-30

1.3.3 展望30-38

第2章 CIA模型的建立及相關(guān)抗體的誘導(dǎo)的機制38-50

2.1 引言38

2.2 實驗材料38-39

2.2.1 主要試劑38-39

2.2.2 主要儀器39

2.2.3 實驗動物的來源39

2.3 實驗方法39-43

2.3.1 實驗分組及模型的制備39-40

2.3.2 鼠的個體認(rèn)定40-41

2.3.3 檢測項目41-43

2.3.4 統(tǒng)計學(xué)方法43

2.4 實驗結(jié)果43-47

2.4.1 CIA小鼠的臨床特點43-44

2.4.2 病理學(xué)分析44-46

2.4.3 測定抗CII抗體水平46

2.4.4 CIA關(guān)節(jié)炎的嚴(yán)重程度與抗CII的IgG抗體效價間的關(guān)系46-47

2.5 討論47-50

第3章 白芍總苷誘導(dǎo)CIA鼠免疫細(xì)胞和滑膜細(xì)胞凋亡及相關(guān)細(xì)胞因子和蛋白表達的研究50-78

3.1 引言50

3.2 實驗材料及方法50-54

3.2.1 實驗分組50

3.2.2 給藥方案50

3.2.3 實驗試劑及實驗儀器50-51

3.2.4 實驗方案及步驟51-54

3.3 實驗結(jié)果54-74

3.3.1 組織形態(tài)的改變54-55

3.3.2 細(xì)胞凋亡的檢測結(jié)果55-67

3.3.3 脾臟淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)67-69

3.3.4 TGP對小鼠骨髓細(xì)胞細(xì)胞周期的影響69-72

3.3.5 相關(guān)細(xì)胞因子在各組中的表達72-74

3.4 討論74-78

3.4.1 TGP對CIA鼠關(guān)節(jié)的治療作用74-75

3.4.2 TGP對CIA鼠淋巴細(xì)胞凋亡及增殖反應(yīng)的影響75

3.4.3 TGP對CIA鼠骨髓細(xì)胞細(xì)胞周期的影響75-76

3.4.4 TGP對CIA鼠相關(guān)細(xì)胞因子表達的影響76-78

第4章 白芍總苷對CIA鼠滑膜細(xì)胞MIR-15A及BCL-2、CASPASE3表達的影響78-88

4.1 前言78

4.2 實驗材料78-80

4.2.1 主要儀器78-79

4.2.2 主要試劑79-80

4.3 實驗方法80-83

4.3.1 分組及給藥80

4.3.2 實時定量RT-PCR檢測miR-15a含量80-81

4.3.3 Bc1-2蛋白水平檢測——Western免疫印跡分析81-83

4.3.4 bc1-2、caspase 3蛋白水平檢測—免疫熒光染色83

4.3.5 統(tǒng)計學(xué)方法83

4.4 實驗結(jié)果83-86

4.4.1 CIA鼠滑膜中miR-15a的表達下調(diào),Bc1-2表達上調(diào)83

4.4.2 TGP治療組miR-15a表達上調(diào),Bc1-2表達下調(diào)83-85

4.4.3 TGP治療組caspase 3表達增加85-86

4.5 討論86-88

4.5.1 TGP與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞凋亡86-87

4.5.2 miR-15a與細(xì)胞凋亡87

4.5.3 TGP及miR-15a與滑膜細(xì)胞凋亡87-88

第5章 結(jié)論88-89

參考文獻89-93

作者簡介及在學(xué)期間所取得的科研成果93-94

致謝94

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  本文關(guān)鍵詞：龍須藤抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：238833