發(fā)布時間：2020-11-21 01:45

　　 目的普通脂質(zhì)體作為載體遞送藥物時,進入體內(nèi)將很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(Reticulo endothelial system,RES)攝取,使脂質(zhì)體被作為異物而消除,難以在靶部位達到有效治療濃度。本研究以大黃素作為模型藥物,采用聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)及其類脂衍生物(m PEG 2000、DSPE-PEG 2000、Chol-PEG 2000)摻入脂質(zhì)體中,其親水端在脂質(zhì)體表面形成水化膜,覆蓋調(diào)理蛋白結(jié)合位點,從而增加空間位阻,躲避RES的識別和攝取,延長脂質(zhì)體的體內(nèi)循環(huán)時間。然而,當重復注射PEG化脂質(zhì)體時,會產(chǎn)生加速血液清除現(xiàn)象(accelerated blood clearance phenomenon,ABC phenomenon),使得脂質(zhì)體在體內(nèi)循環(huán)時間大大縮短,本研究通過大鼠體內(nèi)藥動學研究及抗PEG Ig M抗體的檢測,優(yōu)選出產(chǎn)生ABC現(xiàn)象較弱的PEG化脂質(zhì)體,為深入研究PEG化脂質(zhì)體提供參考。方法采用星點設計-響應面法,以藥物包封率作為評價指標,藥脂質(zhì)量比、膽固醇與卵磷脂質(zhì)量比、PEG化分子與卵磷脂摩爾比作為考察因素,優(yōu)化大黃素脂質(zhì)體的最佳制備工藝。采用薄膜分散-超聲法制備摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體,分別為甲氧基聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體(m PEG-Emo-Lip)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體(DSPE-Emo-Lip)、膽固醇-聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體(Chol-Emo-Lip)以及普通大黃素脂質(zhì)體(Emo-Lip),并采用動態(tài)激光散射法測定粒徑,透射電鏡掃描法觀察形態(tài),微柱離心法考察包封率(Entrapped efficiency,EE%)、載藥量(Loading capacity,LC)與泄漏率(Leakage,LK%)等制劑學性質(zhì)。采用動態(tài)透析法考察各脂質(zhì)體在p H7.4、p H5.8以及含5%FBS的PBS釋放介質(zhì)中的釋放性能。經(jīng)大鼠尾靜脈注射給藥,眼眶后靜脈叢取血,HPLC法測定大黃素的血藥濃度,擬合藥物動力學方程,比較3種摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體的長循環(huán)效果。通過藥動學試驗求算藥動學參數(shù),以及酶聯(lián)免疫分析試劑盒(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)檢測大鼠體內(nèi)抗PEG Ig M抗體的水平,比較重復注射3種摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體所產(chǎn)生ABC現(xiàn)象的強弱。結(jié)果確定了大黃素脂質(zhì)體的最優(yōu)處方:藥脂質(zhì)量比1:20,膽固醇與卵磷脂質(zhì)量比1:5,PEG化分子與卵磷脂摩爾比1:20。普通大黃素脂質(zhì)體和3種摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體粒徑在123~143 nm之間,分布較均勻,其中Emo-Lip和m PEG-Emo-Lip的粒徑稍大;各大黃素脂質(zhì)體包封率大于88.25%,載藥量為32.21~35.75 mg/g,泄漏率較低;在p H7.4、p H5.8以及含5%FBS的PBS釋放介質(zhì)中的釋放度均為Emo-LipDSPE-Emo-Lipm PEG-Emo-LipChol-Emo-Lip。藥動學試驗中,與Emo-Lip相比,m PEG-Emo-Lip、DSPE-Emo-Lip、Chol-Emo-Lip的平均滯留時間(MRT)分別為1.72、3.52、2.42倍,藥時曲線下面積(AUC)分別為2.23、5.30、3.83倍,血漿清除率(CL)分別為0.44、0.19、0.26倍。ABC現(xiàn)象研究中,與首次給藥時各組對應藥動學參數(shù)相比,m PEG-Emo-Lip、DSPE-Emo-Lip、Chol-Emo-Lip第3次給藥時MRT分別為0.87、0.69、0.91倍,AUC分別為0.69、0.53、0.82倍,CL分別為1.45、1.82、1.20倍。首次給藥后第3天,大鼠體內(nèi)開始大量產(chǎn)生抗PEG Ig M抗體;第2次給藥,體內(nèi)抗體數(shù)量急劇下降,第2次給藥后第3天,仍有少量抗PEG Ig M抗體產(chǎn)生;第3次給藥,體內(nèi)抗體消耗至普通脂質(zhì)體組水平,且不再增加。結(jié)論采用星點設計-響應面法確定了大黃素脂質(zhì)體的制備工藝,該方法簡便易行,精密度高、重現(xiàn)性好;薄膜分散-超聲法制備Emo-Lip、m PEG-Emo-Lip、DSPE-Emo-Lip、Chol-Emo-Lip,均具有較好的制劑學性質(zhì),其中Chol-Emo-Lip具有較強的緩釋性能。藥動學試驗表明經(jīng)PEG修飾的大黃素脂質(zhì)體均能夠延長大鼠體內(nèi)平均滯留時間,顯示體內(nèi)長循環(huán)效應,其中DSPE-Emo-Lip的長循環(huán)效果更為顯著。ABC現(xiàn)象試驗表明重復注射m PEG-Emo-Lip、DSPE-Emo-Lip、Chol-Emo-Lip后,平均滯留時間、生物利用度降低,血漿清除率加快,抗PEG Ig M抗體的表達量增加,均表現(xiàn)出一定程度的ABC現(xiàn)象,其中Chol-Emo-Lip表現(xiàn)的ABC現(xiàn)象較弱。
【學位單位】：錦州醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2017
【中圖分類】：R283.6
【文章目錄】：
中文論著摘要
英文論著摘要
英文縮略語表
前言
第一章 長循環(huán)分子的合成與表征及大黃素脂質(zhì)體的處方前研究
    實驗材料與方法
    實驗結(jié)果
    討論
    結(jié)論
第二章 摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體的制備及其制劑學評價
    實驗材料與方法
    實驗結(jié)果
    討論
    結(jié)論
第三章 摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體的長循環(huán)效應
    實驗材料與方法
    實驗結(jié)果
    討論
    結(jié)論
第四章 摻入不同形式PEG的大黃素脂質(zhì)體對ABC現(xiàn)象的影響
    實驗材料與方法
    實驗結(jié)果
    討論
    結(jié)論
全文結(jié)論
本研究創(chuàng)新性的自我評價
參考文獻
附錄 文獻綜述
    參考文獻
在學期間科研成績
致謝
個人簡介

【相似文獻】

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本文編號：2892329