發(fā)布時間：2024-06-11 19:49

　　隨著蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析技術(shù)的不斷革命,大量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)源源不斷的更新涌現(xiàn)�；�于疾病相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)的設(shè)計策略對新藥研發(fā)的影響重大而深遠,應(yīng)用此策略發(fā)現(xiàn)和開發(fā)出了很多新藥相繼獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準。本研究以疾病相關(guān)的蛋白結(jié)構(gòu)為出發(fā)點,快速高效的篩選出一批有效針對疾病的藥物苗頭化合物,從而為疾病的治療提供方法和線索。我們研究了AutoDock Vina和LeDock兩款分子對接的特點,并從中選出了LeDock作為該研究體系的分子對接程序。虛擬篩選的第一步:建庫。小分子數(shù)據(jù)庫和靶點庫是虛擬篩選的基石,為了保證庫的質(zhì)量,我們選擇了ZINC數(shù)據(jù)庫中的類藥化合物,并解決了很多現(xiàn)有的問題,最終得到了完整性和準確性較高的小分子庫和靶點庫。接著,利用建好的數(shù)據(jù)庫,我們進行了正向的虛擬篩選,得到了一個靶向c-MET的海洋化合物,并用生物互作和細胞活性測定的方法進行了活性的確認。其次,我們利用建立的靶點庫進行了反向的虛擬篩選,驗證了反向?qū)ぐ性摲椒ǖ挠行�性。最�?我們以當前的熱點問題為出發(fā)點,進行了非洲豬瘟病毒DNA聚合酶X的虛擬篩選,并有針對性的選擇了兩個天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫作為小分子庫,最終得到了1...

【文章頁數(shù)】：67 頁

【學位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1.2反向虛擬篩選[47]

圖1.2反向虛擬篩選被證明是老藥新用和活性化合物尋找靶點的有結(jié)合模式對靶點集排序從而預(yù)測出化合物潛在用于發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有藥物和天然產(chǎn)物的新靶點，解釋反應(yīng)和藥物毒性[49]。目前已經(jīng)有專門的反向小分子化合物的靶點查找，例c.cn/tarfisdock/）和i....

圖3.1軟件預(yù)測的親和力與實測結(jié)合能

學術(shù)免費軟件中非常受歡迎的虛擬篩選工具[68]。Dock對接軟件近些年來同樣備受同行好評。因此軟件在虛擬篩選中的表現(xiàn)，綜合結(jié)合能的整體分考量，從而選出一款準確性更好的軟件進行下一選。AutoDockVina的c-Met虛擬篩選8個小分子與c-MET(HGF，Hepa....

圖3.2兩種軟件預(yù)測的打分值與實測結(jié)合能值的相關(guān)性分析

圖3.2兩種軟件預(yù)測的打分值與實測結(jié)合能值的相關(guān)性分析3.2的左邊為LeDock的預(yù)測值與實測值的散點圖，右邊為Vina的散中，橫坐標為實測的結(jié)合能，縱坐標為兩種軟件預(yù)測的親和力值。圖中接近于1，相關(guān)性越好。兩種軟件與實測值都有著較好的相關(guān)性，但LeD比Vi....

圖5.1虛擬篩選流程

碩士研究生學位論文以疾病相關(guān)蛋白為靶點的計算機藥物虛擬篩選第五章基于c-MET靶點的虛擬篩選T靶點的虛擬篩選流程T是一種受體酪氨酸激酶，又稱為肝細胞生長因子受體(HepactorReceptor,HGFR)。c-MET在體內(nèi)的天然配體為肝細胞生teGrowth....

本文編號：3992628