背景:腦卒中具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點(diǎn)。缺血性腦卒中占腦卒中絕大多數(shù),所占比例約87%。腦卒中是全球60歲以上人口第二位死亡原因和15～59歲人口第五位死亡原因,在我國(guó)腦卒中已經(jīng)成為城市第三位和農(nóng)村人口第二位死亡原因。目前我國(guó)腦卒中患者約750萬(wàn),其中450萬(wàn)致殘,喪失勞動(dòng)能力或基本生活自理能力;每年新發(fā)病例250萬(wàn),我國(guó)缺血性腦卒中發(fā)病率仍以每年8.7%的速率上升。腦卒中嚴(yán)重危害人類健康,造成患者及其家庭和國(guó)家嚴(yán)重的醫(yī)療、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān),我國(guó)每年腦卒中造成的經(jīng)濟(jì)損失高達(dá)400億元,是其他心血管疾病的10倍。缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜,與能量耗竭、氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸的毒性作用、一氧化氮(NO)、鈣超載、細(xì)胞凋亡、炎癥等密切相關(guān)。缺血性腦卒中臨床治療方法是溶栓,美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一溶栓藥物是組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogen activator,t PA),治療時(shí)間窗僅為腦卒中發(fā)病后4.5小時(shí),因此絕大多數(shù)患者得不到有效救治。幾十年來(lái)全球醫(yī)生和科學(xué)家們一直致力于神經(jīng)保護(hù)藥物的研究,雖然這些藥物在實(shí)驗(yàn)室研究中取得了巨大進(jìn)展,但是在后期的臨床試驗(yàn)中都失敗了。尋找治療缺血性腦卒中的新策略和新藥物是腦卒中研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。缺血性腦卒中發(fā)生時(shí),缺血缺氧可促進(jìn)機(jī)體發(fā)生代償性血管新生,但過(guò)程緩慢,作用很弱。通過(guò)給予藥物促進(jìn)腦缺血局部血管新生,建立新的循環(huán)通路以有效緩解缺血引起的神經(jīng)損傷,并對(duì)神經(jīng)再生及神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生治療作用,這種方法就是治療性血管新生,治療性血管新生有望成為臨床治療缺血性腦卒中的新策略。我室前期研究報(bào)道血管內(nèi)皮細(xì)胞存在α7 n ACh R,參與血管新生調(diào)節(jié),其激動(dòng)劑膽堿,能夠增加內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+濃度,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及體外血管索形成,促進(jìn)心梗組織側(cè)枝循環(huán)的建立。提出α7 n ACh R可能是治療心腦血管缺血性疾病的新靶標(biāo)。膽堿是否可以促進(jìn)腦血管新生從而提供腦保護(hù)以治療缺血性腦卒中有待研究。本研究以永久性局灶性腦缺血大鼠和低氧誘導(dǎo)下大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞為研究對(duì)象,觀察膽堿對(duì)缺血性腦卒中的治療作用及其血管新生相關(guān)機(jī)制。方法:1.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分組與給藥方法雄性SD大鼠(體重280±20g)隨機(jī)分為8組,每組18只,包括假手術(shù)組、膽堿50 mg/kg組、膽堿100 mg/kg組、膽堿200 mg/kg組、膽堿100 mg/kg+α7 n ACh R選擇性阻斷劑MLA1 mg/kg組、MLA 1 mg/kg組和陽(yáng)性對(duì)照藥尼莫地平20 mg/kg組。模型組和各給藥組大鼠采用線栓法誘導(dǎo)右側(cè)大腦中動(dòng)脈永久性局灶性腦缺血,假手術(shù)組僅做血管分離,不插管,其余操作同手術(shù)組。所有藥物用注射用水溶解,膽堿和尼莫地平口服給藥,MLA采用皮下給藥,給藥量2 m L/kg,于手術(shù)后4 h給藥,以后每天一次,連續(xù)給藥10天。2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)測(cè)定144只大鼠10天的生存率和體重;應(yīng)用Bederson評(píng)分評(píng)估神經(jīng)功能缺損;應(yīng)用雙前肢抓握實(shí)驗(yàn)和平衡木實(shí)驗(yàn)測(cè)定大鼠的行為學(xué)能力;p MCAO后10 d大鼠麻醉處死后迅速取腦,大腦冠狀位切片應(yīng)用TTC染色測(cè)定腦梗死體積;梗死側(cè)大腦拍照后測(cè)定腦表面血管長(zhǎng)度和面積用于觀察缺血腦表面血管新生情況;腦石蠟切片HE染色觀察病理形態(tài)學(xué)改變;切片經(jīng)CD34免疫組化及CD34/PCNA免疫熒光染色觀察大鼠缺血腦皮質(zhì)微血管新生情況;測(cè)定血清NO和VEGF水平;Real-time PCR和Western blot檢測(cè)缺血腦皮質(zhì)α7n ACh R,HIF-1α,e NOS,i NOS和VEGF基因轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平。3.大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)和鑒定取3周齡大鼠腦用改良膠原酶/分散酶消化法培養(yǎng)原代大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞。簡(jiǎn)單的說(shuō),將2～3周齡大鼠腦皮質(zhì)剪碎、勻漿,然后先后通過(guò)200μm和77μm的濾網(wǎng)過(guò)濾,濾網(wǎng)上組織應(yīng)用0.1%膠原酶/分散酶37°C消化25 min,沉淀中加入25%BSA-DMEM中1000×g,梯度離心20 min分離微血管層。分離的微血管加入完全DMEM培養(yǎng)基于37°培養(yǎng)于5%CO2培養(yǎng)箱中,完全培養(yǎng)基成分包括:20%FBS,100μg/m L內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子,100μg/m L肝素鈉,3.75 mg/m L HEPS,0.2 U/m L胰島素,0.3 mg/m L L-谷氨酰胺,10U/m L青霉素和100μg/m L鏈霉素,p H 7.2–7.4。細(xì)胞應(yīng)用CD34抗體免疫細(xì)胞化學(xué)法鑒定陽(yáng)性,第三代細(xì)胞用于實(shí)驗(yàn)研究。4.細(xì)胞實(shí)驗(yàn)檢測(cè)指標(biāo)在低氧(1%O2、95%CO2)培養(yǎng)條件下,運(yùn)用小干擾RNA技術(shù)(small-interfering-RNA,si RNA)沉默HIF-1α基因,應(yīng)用MTS試劑盒檢測(cè)膽堿對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用;應(yīng)用劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)膽堿對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移作用;應(yīng)用Matrigel基質(zhì)膠使內(nèi)皮細(xì)胞形成血管索,檢測(cè)膽堿對(duì)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的成管作用影響;應(yīng)用NO生化試劑盒和VEGF ELISA試劑盒檢測(cè)細(xì)胞上清液NO和VEGF水平。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)分組:對(duì)照組(無(wú)膽堿DMEM);膽堿1μM組;膽堿10μM組;膽堿100μM;膽堿100μM+MLA 1μM組;MLA 1μM組;膽堿10μM+HIF-1αsi RNA 100 nmol/L組。5.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所有數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示,統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件,各組均數(shù)間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),組間兩兩比較采用Bonferroni’s檢驗(yàn),P0.05作為差異有顯著性。結(jié)果:第一部分膽堿對(duì)大鼠局灶性腦缺血的治療作用及其血管新生機(jī)制1.膽堿增加p MCAO大鼠生存率,改善體重和神經(jīng)功能大鼠p MCAO后10天,與假手術(shù)組相比,大鼠生存率降到60%。膽堿50～200 mg/kg給藥10天,提高生存率到67%～80%,但是α7 n ACh R選擇性阻斷劑MLA 1 mg/kg能夠阻斷膽堿100 mg/kg的作用。大鼠p MCAO后10天,體重明顯減輕,給予膽堿治療后體重明顯增加。應(yīng)用Bederson評(píng)分連續(xù)10天評(píng)定大鼠神經(jīng)功能缺損,模型組Bederson評(píng)分顯著增加,100和200 mg/kg膽堿給藥7～10天明顯改善神經(jīng)功能缺損;應(yīng)用雙側(cè)前肢抓握和平衡木行走實(shí)驗(yàn)評(píng)定大鼠前肢肌力和感覺(jué)運(yùn)動(dòng)反射和協(xié)調(diào)能力,膽堿治療可以劑量依賴性提高大鼠肌力,但是膽堿對(duì)大鼠平衡木行走實(shí)驗(yàn)評(píng)分沒(méi)有顯著改變;膽堿的這些作用能夠被MLA所阻斷。2.膽堿減少p MCAO大鼠腦梗死體積和神經(jīng)細(xì)胞死亡大鼠p MCAO后10天,腦梗死體積明顯增加;膽堿治療10天,能夠劑量依賴性降低腦梗死體積;但是膽堿的作用能夠被MLA所完全阻斷;在腦切片HE染色圖像中,模型組大鼠可見(jiàn)許多死亡的神經(jīng)細(xì)胞,同時(shí)伴有核固縮、腫脹和空泡化;膽堿能夠顯著改善這些病理學(xué)改變;MLA能夠阻斷膽堿的作用。3.膽堿促進(jìn)缺血腦組織血管新生大鼠p MCAO后10天,檢測(cè)膽堿對(duì)腦缺血表面和腦缺血組織半影區(qū)血管新生情況。與假手術(shù)組相比,模型組腦表面血管數(shù)量明顯增加,膽堿能夠劑量依賴性地促進(jìn)p MCAO大鼠腦缺血組織血管新生,總的血管長(zhǎng)度和血管面積與模型組相比顯著性增加。CD34/PCNA免疫熒光雙染顯示新增殖的血管內(nèi)皮細(xì)胞,代表微血管密度。與模型組相比,膽堿100mg/kg和200 mg/kg組CD34和PCNA共表達(dá)細(xì)胞數(shù)明顯增加。MLA能夠完全阻斷膽堿對(duì)p MCAO大鼠缺血腦組織促血管新生作用。CD34免疫組化結(jié)果與之一致。尼莫地平和膽堿作用不一致,不能夠促進(jìn)缺血腦組織血管新生。4.膽堿提高p MCAO大鼠血清NO和VEGF水平pMCAO后10天,測(cè)定大鼠血清NO和VEGF水平。與假手術(shù)組比較,模型組血清NO水平明顯降低,但是VEGF水平?jīng)]有明顯改變。100～200 mg/kg膽堿給藥10天均能顯著增加血清NO和VEGF的水平,這一作用能夠被MLA所阻斷。尼莫地平增加NO水平,但對(duì)VEGF水平?jīng)]有明顯影響。5.膽堿對(duì)p MCAO大鼠缺血腦皮質(zhì)相關(guān)基因和蛋白的影響大鼠p MCAO后10天,應(yīng)用Real-time PCR和Western blot檢測(cè)缺血腦皮質(zhì)相關(guān)基因和蛋白表達(dá)水平。與假手術(shù)組相比,模型組α7 n ACh R、HIF-1α和VEGF m RNA水平明顯上調(diào),然而e NOS m RNA顯著下調(diào),i NOS m RNA沒(méi)有明顯改變。100 mg/kg治療10天顯著增加α7n ACh R、HIF-1α、e NOS和VEGF m RNA水平,但是對(duì)i NOS基因沒(méi)有明顯改變。1 mg/kg MLA能夠阻斷膽堿的上述作用,但是其本身沒(méi)有直接作用。各組α7 n ACh R、HIF-1α、e NOS、i NOS和VEGF蛋白表達(dá)水平結(jié)果與基因表達(dá)結(jié)果基本上一致。第二部分膽堿對(duì)低氧條件下r BMECs的影響1.膽堿促進(jìn)r BMECs增殖、遷移和小管形成在1%的低氧條件下孵育24 h,與對(duì)照組相比,1～100μM膽堿能夠濃度依賴性地促進(jìn)r BMECs增殖,細(xì)胞遷移和血管索形成;1μM MLA和100 nmol/L HIF-1αsi RNA能夠阻斷10μM膽堿的上述作用,并且不產(chǎn)生直接作用,提示膽堿是通過(guò)激活α7 n ACh R上調(diào)HIF-1α表達(dá)促進(jìn)r BMECs增殖、遷移和小管形成。2.膽堿增加r BMECs培養(yǎng)液中NO和VEGF水平低氧條件下,給藥24 h后測(cè)定r BMECs培養(yǎng)上清液中NO和VEGF水平。與對(duì)照組相比,1～100μM膽堿能夠濃度依賴性地提高NO和VEGF水平。MLA能夠阻斷膽堿促r BMECs分泌NO和VEGF;HIF-1αsi RNA能夠阻斷膽堿促r BMECs分泌VEGF但是對(duì)NO分泌無(wú)明顯影響。提示膽堿促進(jìn)r BMECs分泌VEGF與激活α7 n ACh R和HIF-1α同時(shí)相關(guān);而促進(jìn)NO分泌僅與激活α7 n ACh R相關(guān)。結(jié)論:1.膽堿通過(guò)激活α7 n ACh R促進(jìn)p MCAO大鼠缺血腦組織血管新生,形成側(cè)枝循環(huán),從而提高大鼠生存率,減少腦梗死體積,改善體重和神經(jīng)行為學(xué)功能。2.膽堿治療大鼠缺血性腦卒中的血管新生作用與上調(diào)腦組織α7 n ACh R,HIF-1α,e NOS和VEGF m RNA和蛋白表達(dá),提高血清VEGF和NO水平有關(guān)。3.膽堿在低氧誘導(dǎo)下通過(guò)激活α7 n ACh R促進(jìn)r BMECs增殖、遷移、成管作用和分泌VEGF、NO,可能是其促缺血性腦血管新生的細(xì)胞學(xué)機(jī)制。4.激活α7 nAChR通路促進(jìn)腦血管新生可能是缺血性腦卒中治療的新途徑。
【學(xué)位單位】：中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2016
【中圖分類】：R96
【文章目錄】：縮略詞表
中文摘要
ABSTRACT
前言
第一部分 膽堿對(duì)大鼠局灶性腦缺血的治療作用及其血管新生機(jī)制
前言
技術(shù)路線圖
材料與方法
1 實(shí)驗(yàn)材料
1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
1.2 主要試劑和設(shè)備
2 實(shí)驗(yàn)方法
2.1 線栓法制備大鼠永久性局灶性腦缺血模型
2.2 分組及給藥
2.3 大鼠生存率測(cè)定
2.4 大鼠體重測(cè)定
2.5 神經(jīng)功能及行為學(xué)評(píng)定
2.6 組織取材及處理
2.7 腦表面血管密度測(cè)定
2.8 TTC染色測(cè)定腦梗死體積
2.9 病理學(xué)染色
2.10 血清NO水平測(cè)定
2.11 血清VEGF水平測(cè)定
2.12 Realtime PCR
2.13 Western blot
2.14 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1 膽堿對(duì)大鼠局灶性腦缺血的治療作用
1.1 膽堿對(duì)pMCAO大鼠生存率的影響
1.2 膽堿對(duì)大鼠體重的影響
1.3 膽堿對(duì)大鼠神經(jīng)功能及行為學(xué)評(píng)定的影響
2 膽堿對(duì)大鼠腦損傷病理學(xué)的影響
2.1 膽堿對(duì)pMCAO大鼠腦梗死體積的影響
2.2 膽堿對(duì)pMCAO大鼠缺血腦皮質(zhì)病理形態(tài)學(xué)影響
3 膽堿對(duì)pMCAO大鼠的腦血管新生作用
3.1 膽堿對(duì)pMCAO大鼠腦表面血管密度的影響
3.2 膽堿對(duì)pMCAO大鼠缺血腦皮質(zhì)血管新生的影響
4 膽堿對(duì)pMCAO大鼠腦血管新生相關(guān)作用機(jī)制
4.1 膽堿對(duì)pMCAO大鼠血清NO的影響
4.2 膽堿對(duì)pMCAO大鼠血清VEGF的影響
5 膽堿對(duì)pMCAO大鼠缺血腦皮質(zhì)相關(guān)基因表達(dá)的影響
5.1 膽堿對(duì) α7 nAChR mRNA表達(dá)的影響
5.2 膽堿對(duì)HIF-1α mRNA表達(dá)的影響
5.3 膽堿對(duì)eNOS mRNA表達(dá)的影響
5.4 膽堿對(duì)iNOS mRNA表達(dá)的影響
5.5 膽堿對(duì)VEGF mRNA表達(dá)的影響
6 膽堿對(duì)pMCAO大鼠缺血腦組織相關(guān)蛋白水平的影響
6.1 膽堿對(duì) α7 nAChR蛋白表達(dá)的影響
6.2 膽堿對(duì)HIF-1α 蛋白表達(dá)的影響
6.3 膽堿對(duì)eNOS蛋白表達(dá)的影響
6.4 膽堿對(duì)iNOS蛋白表達(dá)的影響
6.5 膽堿對(duì)VEGF蛋白表達(dá)的影響
附圖
結(jié)語(yǔ)
第二部分 膽堿對(duì)低氧誘導(dǎo)下大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞的影響
前言
技術(shù)路線圖
材料與方法
1 實(shí)驗(yàn)材料
1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
1.2 主要試劑和設(shè)備
2 實(shí)驗(yàn)方法
2.1 大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞原代培養(yǎng)及鑒定
2.2 siRNA實(shí)驗(yàn)
2.3 MTS實(shí)驗(yàn)
2.4 劃痕實(shí)驗(yàn)
2.5 血管索形成實(shí)驗(yàn)
2.6 rBMECs培養(yǎng)上清NO，VEGF測(cè)定
2.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
1 大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（rBMECs）原代培養(yǎng)和鑒定
2 HIF-1α siRNA對(duì)rBMECs干擾效率的檢測(cè)
3 膽堿對(duì)大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管索形成的影響
3.1 膽堿對(duì)低氧rBMECs增殖的影響
3.2 膽堿對(duì)低氧rBMECs遷移的影響
3.3 膽堿對(duì)低氧rBMECs形成血管索的影響
4 膽堿對(duì)低氧誘導(dǎo)rBMECs分泌NO, VEGF的影響
4.1 膽堿對(duì)低氧誘導(dǎo)rBMECs分泌NO的影響
4.2 膽堿對(duì)低氧誘導(dǎo)rBMEC分泌VEGF的影響
結(jié)語(yǔ)
全文討論
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
發(fā)表論著
個(gè)人簡(jiǎn)歷
致謝
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8 支曉東;支架預(yù)防顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中再發(fā)的長(zhǎng)期隨訪研究及危險(xiǎn)因素分析[D];蘭州大學(xué);2015年
9 陳麗霞;載脂蛋白E基因多態(tài)性與缺血性腦卒中關(guān)聯(lián)研究[D];蘭州大學(xué);2015年
10 范玉佳;5-脂氧合酶激活蛋白基因啟動(dòng)子區(qū)SNPs與缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)研究及初步功能鑒定[D];鄭州大學(xué);2015年
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2853949
