發(fā)布時(shí)間：2020-11-12 00:29

　　 胎兒期是人體生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵期,胎兒在該時(shí)期的生長(zhǎng)情況與其出生后直至成年期的健康狀況均高度相關(guān)。出生體重是評(píng)價(jià)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況最常用的指標(biāo),但作為在宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育階段的最后時(shí)點(diǎn)測(cè)得的橫斷面指標(biāo),僅監(jiān)測(cè)出生體重?zé)o法對(duì)胎兒生長(zhǎng)異常進(jìn)行早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)。孕期超聲檢查能實(shí)時(shí)反映胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育情況。近年來(lái)越來(lái)越多的研究者開(kāi)始利用超聲檢查數(shù)據(jù)評(píng)估胎兒生長(zhǎng)情況,并將其用于篩選影響胎兒生長(zhǎng)的危險(xiǎn)因素和識(shí)別不良出生結(jié)局的高風(fēng)險(xiǎn)人群。然而,這些研究大多只使用了孕期單個(gè)時(shí)點(diǎn)的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo),利用重復(fù)測(cè)量的胎兒生長(zhǎng)數(shù)據(jù)的研究尚少。此外,目前關(guān)于胎兒生長(zhǎng)過(guò)程穩(wěn)定與否尚存在爭(zhēng)議:有理論認(rèn)為胎兒生長(zhǎng)是一個(gè)較穩(wěn)定的過(guò)程,即大多數(shù)胎兒的生長(zhǎng)過(guò)程平穩(wěn),宮內(nèi)生長(zhǎng)軌跡不會(huì)出現(xiàn)大幅改變;然而,有學(xué)者提出相反的觀點(diǎn),他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)大多數(shù)胎兒的生長(zhǎng)過(guò)程并不穩(wěn)定,但目前相關(guān)研究仍比較有限,胎兒生長(zhǎng)過(guò)程是否穩(wěn)定仍需進(jìn)一步探討。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明,胎兒生長(zhǎng)會(huì)受到母親孕期環(huán)境污染物暴露的影響。重金屬是一類常見(jiàn)的環(huán)境污染物。大量流行病學(xué)研究表明,孕期重金屬暴露(包括砷、鎘、鉛等)對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育可能有不利影響,但這些研究大多關(guān)注重金屬暴露對(duì)出生體重的影響,鮮有對(duì)胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)影響的報(bào)道;此外,這些研究大多采用橫斷面設(shè)計(jì),僅評(píng)估了孕婦妊娠期單個(gè)時(shí)點(diǎn)的重金屬暴露水平,故無(wú)法對(duì)暴露敏感期進(jìn)行探究。除重金屬外,雙酚類化合物也是不容忽視的一類環(huán)境污染物。雙酚A(Bisphenol A,BPA)被大量使用于塑料水瓶、食品包裝袋等日用品的生產(chǎn)中;而作為其替代品的雙酚F(Bisphenol F,BPF)和雙酚S(Bisphenol S,BPS)近年來(lái)也越來(lái)越多地被使用。流行病學(xué)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)表明普通人群已廣泛暴露于這3種雙酚類化合物。目前已有流行病學(xué)研究報(bào)道孕期BPA暴露對(duì)胎兒生長(zhǎng)的影響,但結(jié)果并不一致,而且與重金屬類似,大多數(shù)研究?jī)H報(bào)道了BPA暴露與出生體重之間的關(guān)聯(lián),與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育之間關(guān)聯(lián)的研究則較少。此外,目前鮮有研究報(bào)道BPF和BPS與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)之間的關(guān)聯(lián)。本研究基于大型前瞻性出生隊(duì)列,利用胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育的縱向數(shù)據(jù)探討胎兒生長(zhǎng)過(guò)程的穩(wěn)定性和胎兒生長(zhǎng)的影響因素,以及胎兒生長(zhǎng)與不良出生結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。同時(shí),本研究還檢測(cè)了妊娠不同階段的孕婦尿液中砷(As)、鎘(Cd)、鉻(Cr)、鉛(Pb)和釩(V)等5種重金屬以及BPA、BPF和BPS等3種雙酚類化合物的濃度,探討這些環(huán)境污染物暴露與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián),并尋找暴露敏感期,為孕期不良環(huán)境因素暴露的防控提供流行病學(xué)證據(jù)。第一部分胎兒生長(zhǎng)的影響因素及與不良出生結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究目的:研究胎兒生長(zhǎng)過(guò)程的穩(wěn)定性和胎兒生長(zhǎng)的影響因素,以及胎兒生長(zhǎng)與不良出生結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。方法:本研究基于前瞻性出生隊(duì)列,以2013年至2016年在武漢市招募的4264名單胎妊娠孕婦及其胎兒為研究對(duì)象。研究收集了孕婦在妊娠第16、24和31周的超聲檢查信息,獲得的胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)指標(biāo)數(shù)據(jù)包括胎兒頭圍(Head circumference,HC)、腹圍(Abdominal circumference,AC)、股骨長(zhǎng)(Femur length,FL)和估計(jì)胎兒體重(Estimated fetal weight,EFW);研究還收集了新生兒的出生體重、出生身長(zhǎng)和龐氏指數(shù)等體格測(cè)量指標(biāo)數(shù)據(jù)。此外,我們還通過(guò)面對(duì)面調(diào)查問(wèn)卷和電子病歷系統(tǒng)獲得了孕婦及其丈夫的社會(huì)人口學(xué)資料、生活方式等信息。采用基于位置、尺度、形狀參數(shù)的廣義可加模型(Generalized Additive Models for Location Scale and Shape,GAMLSS)對(duì)所有胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)進(jìn)行了基于胎齡的標(biāo)準(zhǔn)化處理,估算了每個(gè)指標(biāo)的胎齡校正后的標(biāo)準(zhǔn)差分?jǐn)?shù)(Standard deviation score,SDS)。采用兩種追蹤分析方法對(duì)胎兒生長(zhǎng)過(guò)程的穩(wěn)定性進(jìn)行研究:(1)計(jì)算妊娠第16、24、31周的各項(xiàng)胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間的Pearson相關(guān)系數(shù);(2)將每個(gè)時(shí)點(diǎn)的EFW及出生體重的SDS按三分位數(shù)進(jìn)行分組,以第16周的分組情況為初始狀態(tài),計(jì)算之后每個(gè)時(shí)點(diǎn)的EFW和出生體重仍處于初始分組的人數(shù)及比例。采用廣義線性回歸模型來(lái)分析父母社會(huì)人口學(xué)、生活方式等因素對(duì)各期的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及出生體量指標(biāo)的影響;最后,采用多元logistic回歸模型來(lái)分析三個(gè)時(shí)點(diǎn)的各胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)與低出生體重兒、巨大兒、小于胎齡兒、大于胎齡兒以及早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:妊娠第16周的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)與出生體重顯著相關(guān),但關(guān)聯(lián)性較低(相關(guān)系數(shù)均0.24;P均0.05),而第31周的生長(zhǎng)指標(biāo)與出生體重之間的關(guān)聯(lián)性處于中等水平(相關(guān)系數(shù)在0.35-0.56之間;P均0.05);各時(shí)點(diǎn)EFW和出生體重維持在第16周初始分組的比例隨著懷孕進(jìn)程不斷降低,到出生時(shí)只有37.6%胎兒的出生體重所處分組與其在第16周時(shí)的EFW分組相同。父母的身高、體重和BMI都與胎兒生長(zhǎng)及出生體量指標(biāo)呈正相關(guān),母親的年齡、產(chǎn)次、葉酸補(bǔ)充情況以及妊娠期疾病(包括妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病)也與胎兒生長(zhǎng)相關(guān)。上述因素影響胎兒生長(zhǎng)的時(shí)點(diǎn)存在差異,如母親的身高與各時(shí)點(diǎn)的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)均顯著相關(guān),而母親的年齡僅與第31周的生長(zhǎng)指標(biāo)顯著相關(guān)。各期的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)都與低出生體重兒和小于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),而與巨大兒和大于胎齡兒的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān),其中第31周的AC和EFW與這些不良結(jié)局的關(guān)聯(lián)最強(qiáng);胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)與早產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。結(jié)論:胎兒在宮內(nèi)的生長(zhǎng)過(guò)程并不穩(wěn)定。父母的體格特征和母親年齡、產(chǎn)次、葉酸補(bǔ)充情況及妊娠期疾病等多種因素均會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生影響,且這些因素影響胎兒生長(zhǎng)的時(shí)點(diǎn)存在差異。胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)與不良出生結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián),且孕晚期的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)與不良出生結(jié)局的關(guān)聯(lián)最強(qiáng)。第二部分孕婦尿中重金屬水平與胎兒生長(zhǎng)的關(guān)聯(lián)性研究目的:研究妊娠不同階段的孕婦尿中5種重金屬(As、Cd、Cr、Pb和V)水平與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。方法:本部分研究基于前瞻性出生隊(duì)列,研究人群為2013年至2016年在武漢市招募并提供了孕早、中、晚期尿液樣本的3041名孕婦。使用電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)測(cè)定各期尿樣中的重金屬濃度。胎兒生長(zhǎng)數(shù)據(jù)與新生兒體格測(cè)量數(shù)據(jù)的獲得與標(biāo)準(zhǔn)化處理同第一部分。由于尿樣中的各類重金屬濃度均呈偏態(tài)分布,因此在納入統(tǒng)計(jì)模型分析時(shí)采用自然對(duì)數(shù)(ln-)轉(zhuǎn)換后的濃度。使用廣義估算方程的線性回歸模型分析各期尿中的5種重金屬濃度與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:孕婦尿中As、Cd、Cr、Pb和V的濃度經(jīng)尿比重校正后的幾何均數(shù)分別為18.0、0.48、1.05、2.44和0.80μg/L。在校正混雜因素后,孕早期尿Cr濃度與第31周的AC和EFW呈顯著負(fù)相關(guān):每增加一個(gè)單位的ln-Cr濃度,第31周的AC降低5.4%(95%CI:-9.6%,-1.2%),EFW降低5.6%(95%CI:-9.8%,-1.4%)。孕中期尿Cr濃度也與第31周的AC和EFW呈負(fù)相關(guān),按胎兒性別分層分析發(fā)現(xiàn),此負(fù)向關(guān)聯(lián)只在男嬰中顯著,且性別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P_(interaction)0.05)。除Cr外,孕早、中期尿Cd、Pb和V濃度也與第31周的胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)。孕早期尿Cd、Cr和V濃度與新生兒龐氏指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān);孕中期尿Cr和V濃度與龐氏指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。此外,本研究未觀察到孕婦尿As濃度與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)和新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間存在明顯關(guān)聯(lián)。結(jié)論:孕期Cd、Cr、Pb和V暴露可能會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生不良影響。本研究首次報(bào)道了孕期Cr暴露與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)之間的關(guān)聯(lián),為孕期重金屬暴露危害防控提供了流行病學(xué)證據(jù)。第三部分孕婦尿中雙酚類化合物水平與胎兒生長(zhǎng)的關(guān)聯(lián)性研究目的:研究妊娠不同階段的孕婦尿BPA、BPF和BPS水平與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。方法:本部分研究基于前瞻性出生隊(duì)列,研究人群為2013年至2015年在武漢市招募并完整提供孕早、中、晚三期尿液樣本的845名孕婦。采用超高液相色譜-三重四級(jí)桿質(zhì)譜(UHPLC-TQMS)對(duì)各期尿樣中的BPA、BPF和BPS濃度進(jìn)行檢測(cè)。胎兒生長(zhǎng)數(shù)據(jù)與新生兒體格測(cè)量數(shù)據(jù)的獲得與標(biāo)準(zhǔn)化處理同第一部分。使用廣義估算方程的線性回歸模型分析各期尿中3種雙酚類化合物與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及新生兒體格測(cè)量指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果:孕婦尿中BPA、BPF和BPS的檢出率分別為76.9%、98.3%和86.8%,三種物質(zhì)的尿比重校正后濃度的幾何均數(shù)分別為0.87、0.68和0.39 ng/mL。在校正混雜因素之后,孕早期尿BPF濃度每升高一個(gè)單位的四分位間距,胎兒在第24周的EFW降低7.9%(95%CI:-15.6%,-0.2%),第31周的EFW降低7.3%(95%CI:-14.3%,-0.3%),新生兒的出生體重減少27.3 g(95%CI:-54.5,0.0g);孕中、晚期的尿BPF濃度與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)和出生體量指標(biāo)之間也呈負(fù)相關(guān)。孕早期的尿BPS濃度與胎兒在第31周的AC、EFW及新生兒的出生體重、龐氏指數(shù)之間存在顯著負(fù)相關(guān);孕中期的尿BPS濃度與新生兒的出生體重、出生身長(zhǎng)之間存在顯著負(fù)相關(guān)。孕婦尿中BPA的濃度與胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)及出生體量指標(biāo)之間沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)。結(jié)論:孕期BPF和BPS暴露可能會(huì)對(duì)胎兒生長(zhǎng)產(chǎn)生不良影響。本研究首次對(duì)孕期BPF暴露與胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)之間的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了探討。
【學(xué)位單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R714.5
【部分圖文】：

圖 1.1 各胎兒生長(zhǎng)指標(biāo)與胎齡的散點(diǎn)圖0500100015002000250014 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33孕齡（周）超聲檢查頻次
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2879972