目的:代謝重編程被認(rèn)為是腫瘤的一種基本特征,越來(lái)越多的證據(jù)顯示多種腫瘤依賴(lài)谷氨酰胺代謝,為快速增殖的腫瘤細(xì)胞提供代謝能量,為核苷酸、氨基酸、脂肪酸合成等物質(zhì)代謝提供碳源和氮源,為維持細(xì)胞活性氧(ROS)平衡穩(wěn)定提供還原性產(chǎn)物。小分子抑制劑CB-839作用于谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵酶——腎型谷氨酰胺酶(GLS1),從而發(fā)揮抗腫瘤作用。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道谷氨酰胺酶抑制劑對(duì)多種實(shí)體瘤有抑制作用。本文旨在探討GLS1改變和乳腺癌分子病理類(lèi)型與預(yù)后的相關(guān)性,研究谷氨酰胺代謝異常對(duì)三陰乳腺癌生物學(xué)行為的影響及其機(jī)制,為探尋三陰乳腺癌新的治療靶點(diǎn)進(jìn)行有益的探索。方法:(1)本研究采用組織芯片免疫組化染色的方法檢測(cè)221例乳腺癌組織GLS1的表達(dá)情況,探索GLS1與各臨床特征的關(guān)系,分析GLS1的表達(dá)與患者臨床預(yù)后的關(guān)系。(2)在體外實(shí)驗(yàn)中利用Western Blot和Ch IP-seq研究MYC與GLS1的相關(guān)性和調(diào)控機(jī)制。(3)剝奪實(shí)驗(yàn)研究乳腺癌細(xì)胞系對(duì)谷氨酰胺代謝的依賴(lài)性。(4)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)研究GLS1抑制劑CB-839對(duì)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的影響。(5)應(yīng)用基于LC-MS的同位素標(biāo)記代謝組學(xué)技術(shù),研究CB-8...

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖1.1利用TCGA數(shù)據(jù)分析GLS1mRNA在乳腺癌組織中的表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)

1005例乳腺癌患者GLS1的mRNA表達(dá)水平以及總生存時(shí)間。按最高%為分界線將患者分為GLS1高表達(dá)組（n=754）和GLS1低表達(dá)組（n=存曲線，分析兩組總生存率（OS）差異。如圖1.1所示，結(jié)果顯示在乳GLS1高表達(dá)組的總生存率顯著小于GLS1低....

圖1.3利用臨床數(shù)據(jù)分析GLS1蛋白在乳腺癌中表達(dá)水平與患者總生存期的關(guān)系

華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文16圖1.3利用臨床數(shù)據(jù)分析GLS1蛋白在乳腺癌中表達(dá)水平與患者總生存期的關(guān)系。乳腺癌患者中GLS1高表達(dá)患者（n=52）和GLS1低表達(dá)患者（n=169）的總生存期曲線。使用Logrank檢驗(yàn)分析，P＜0.05時(shí)，兩....

圖1.4利用臨床數(shù)據(jù)分析GLS1在不同分級(jí)乳腺癌中的表達(dá)水平

圖1.3利用臨床數(shù)據(jù)分析GLS1蛋白在乳腺癌中表達(dá)水平與患者總生存期的關(guān)系。乳腺癌患者中GLS1高表達(dá)患者（n=52）和GLS1低表達(dá)患者（n=169）的總生存期曲線。使用Logrank檢驗(yàn)分析，P＜0.05時(shí)，兩組患者具有生存差異。1.3.2利用組織芯片分析乳....

圖1.5利用臨床數(shù)據(jù)分析GLS1在不同分型乳腺癌中的表達(dá)水平

華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文性HER2陽(yáng)性）、HER2陽(yáng)性型（HR陰性HER2陽(yáng)性）和Basal-like型（HR陰性HER2陰性）4種分子亞型。圖1.5結(jié)果顯示，三陰乳腺癌Basal-like型患者（n=72）中GLS1的表達(dá)水....

本文編號(hào)：4047083