蛋白激酶的過表達(dá)、失調(diào)或突變會(huì)導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生,尤其是發(fā)育和代謝障礙及腫瘤。酪氨酸激酶抑制劑在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出良好的治療效果,具有選擇性高和毒副作用較低的優(yōu)點(diǎn),成功應(yīng)用于各種類型腫瘤的治療。本課題研究了幾種酪氨酸激酶抑制劑的代謝和臨床藥動(dòng)學(xué),主要內(nèi)容包括以下四部分:（1）利福平和伊曲康唑?qū)Π⑴撂婺崤R床藥動(dòng)學(xué)的影響;（2）艾氟替尼的藥動(dòng)學(xué)、代謝和CYP3A4酶誘導(dǎo)作用研究;（3）吡咯替尼與人血清白蛋白的共價(jià)結(jié)合研究;（4）共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑與人血漿蛋白的共價(jià)結(jié)合研究。1.利福平和伊曲康唑?qū)Π⑴撂婺崤R床藥動(dòng)學(xué)的影響阿帕替尼（YN-968D1）是血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑,具有抗血管生成作用。阿帕替尼于2014年在中國被批準(zhǔn)上市,用于治療既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。此前研究表明,阿帕替尼在人體內(nèi)發(fā)生廣泛代謝,主要代謝物有E-3-羥基阿帕替尼（M1-1）、Z-3-羥基阿帕替尼（M1-2）、阿帕替尼-25-N-氧化物（M1-6）和E-3-羥基阿帕替尼-O-葡萄糖醛酸結(jié)合物（M9-2）,體外實(shí)驗(yàn)表明阿帕替尼主要經(jīng)...

【文章頁數(shù)】：142 頁

【學(xué)位級別】：博士

【文章目錄】：
摘要
abstract
縮略詞表
第1章 引言
    1.1 共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑臨床藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)展
        1.1.1 共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制
        1.1.2 共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑的藥物代謝和藥動(dòng)學(xué)
        1.1.3 共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑的藥物-藥物相互作用
    1.2 甲磺酸阿帕替尼的研究背景
    1.3 甲磺酸艾氟替尼的研究背景
    1.4 馬來酸吡咯替尼的研究背景
    1.5 共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑與人血漿蛋白的共價(jià)結(jié)合研究
    1.6 研究背景及計(jì)劃
第2章 利福平和伊曲康唑?qū)Π⑴撂婺崤R床藥動(dòng)學(xué)的影響研究
    2.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    2.2 材料與方法
        2.2.1 倫理學(xué)研究
        2.2.2 研究設(shè)計(jì)
        2.2.3 分析方法
        2.2.4 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算
        2.2.5 安全評估
        2.2.6 統(tǒng)計(jì)分析
        2.2.7 阿帕替尼和代謝物CYP3A底物和轉(zhuǎn)運(yùn)體底物篩選
        2.2.8 誘導(dǎo)后的人肝細(xì)胞對阿帕替尼的代謝及利福平對UGT2B7 酶誘導(dǎo)作用
    2.3 結(jié)果
        2.3.1 人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)
        2.3.2 利福平對阿帕替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響
        2.3.3 伊曲康唑?qū)Π⑴撂婺崴幋鷦?dòng)力學(xué)的影響
        2.3.4 安全性總結(jié)
        2.3.5 代謝物CYP3A和轉(zhuǎn)運(yùn)體底物篩選結(jié)果
        2.3.6 誘導(dǎo)后的人肝細(xì)胞對阿帕替尼的代謝及利福平對UGT2B7 酶誘導(dǎo)作用
    2.4 討論
    2.5 結(jié)論
第3章 艾氟替尼的藥動(dòng)學(xué)、代謝和CYP3A4 酶誘導(dǎo)作用研究
    3.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    3.2 材料與方法
        3.2.1 材料與試劑
        3.2.2 儀器和條件
        3.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線,質(zhì)控和內(nèi)標(biāo)的制備
        3.2.4 樣品預(yù)處理
        3.2.5 溶液穩(wěn)定性
        3.2.6 方法驗(yàn)證
        3.2.7 艾氟替尼在人肝微粒體和人重組CYP酶中的氧化代謝
        3.2.8 人肝微粒體和CYP酶選擇性抑制劑體系孵化
        3.2.9 艾氟替尼對主要CYP酶的抑制作用
        3.2.10 艾氟替尼和AST5902對CYP3A4 酶的誘導(dǎo)作用
    3.3 結(jié)果
        3.3.1 LC-MS/MS方法開發(fā)
        3.3.2 LC-MS方法驗(yàn)證
        3.3.3 方法應(yīng)用
        3.3.4 UPLC/Q-TOF MS測定艾氟替尼和AST5902、AST28365
        3.3.5 艾氟替尼在人肝微粒體和人重組CYP酶中的代謝
        3.3.6 CYP酶選擇性抑制劑對艾氟替尼在人肝微粒體代謝的影響
        3.3.7 艾氟替尼對主要CYP酶的抑制作用研究
        3.3.8 艾氟替尼和AST5902對CYP3A4 酶的誘導(dǎo)作用
    3.4 討論
    3.5 結(jié)論
第4章 吡咯替尼與人血清白蛋白的共價(jià)結(jié)合研究
    4.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    4.2 材料與方法
        4.2.1 化合物和試劑
        4.2.2 血漿穩(wěn)定性
        4.2.3 吡咯替尼與血漿蛋白和人血清白蛋白的結(jié)合速度
        4.2.4 鑒定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
        4.2.5 鏈霉蛋白酶水解
        4.2.6 鹽酸水解
        4.2.7 吡咯替尼與人血漿蛋白共價(jià)結(jié)合的可逆性分析
        4.2.8 LC-MS分析
        4.2.9 吡咯替尼與人血清白蛋白結(jié)合模式
    4.3 結(jié)果
        4.3.1 血漿穩(wěn)定性
        4.3.2 吡咯替尼與血漿蛋白和人血清白蛋白的結(jié)合速度
        4.3.3 鑒定吡咯替尼-人血清白蛋白加合物
        4.3.4 鏈霉蛋白酶水解
        4.3.5 鹽酸水解
        4.3.6 吡咯替尼與人血漿蛋白共價(jià)結(jié)合的可逆性分析
        4.3.7 吡咯替尼與人血清白蛋白結(jié)合模式
    4.4 討論
    4.5 結(jié)論
第5章 共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑與人血漿蛋白的共價(jià)結(jié)合研究
    5.1 實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br>    5.2 實(shí)驗(yàn)與材料
        5.2.1 藥物與試劑
        5.2.2 不同種屬的血漿穩(wěn)定性
        5.2.3 鑒定藥物-血漿蛋白加合物
        5.2.4 鏈霉蛋白酶水解
        5.2.5 鹽酸水解
        5.2.6 共價(jià)TKIs與氨基酸孵育實(shí)驗(yàn)
        5.2.7 共價(jià)TKIs與人血清白蛋白結(jié)合模式
        5.2.8 共價(jià)TKIs與人血漿和人血清白蛋白的內(nèi)在反應(yīng)性
        5.2.9 量化計(jì)算與線性建模
        5.2.10 共價(jià)TKIs與人血漿蛋白、HSA共價(jià)結(jié)合的可逆性及影響因素
        5.2.11 LC-MS分析
    5.3 結(jié)果
        5.3.1 不同種屬的血漿穩(wěn)定性
        5.3.2 鑒定藥物-血漿蛋白加合物
        5.3.3 鏈霉蛋白酶水解
        5.3.4 鹽酸水解
        5.3.5 共價(jià)TKIs與氨基酸孵育實(shí)驗(yàn)
        5.3.6 共價(jià)TKIs與人血清白蛋白結(jié)合模式
        5.3.7 共價(jià)TKIs在 HSA溶液和人血漿中的內(nèi)在反應(yīng)性
        5.3.8 量化計(jì)算與線性建模
        5.3.9 共價(jià)TKIs與人血漿蛋白、HSA共價(jià)結(jié)合的可逆性及影響因素
    5.4 討論
    5.5 結(jié)論
第6章 全文結(jié)論
參考文獻(xiàn)
附錄
致謝
作者簡歷及攻讀學(xué)位期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文與研究成果



本文編號：4049158