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  本文關(guān)鍵詞：基于分子印跡技術(shù)對苦參堿的分離及其衍生物的藥代動力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《廣西大學(xué)》 2015年

基于分子印跡技術(shù)對苦參堿的分離及其衍生物的藥代動力學(xué)研究

蔣敏捷  

【摘要】：山豆根富含生物堿、皂苷、黃酮和多糖等成分,主要分布于我國廣西壯族自治區(qū)的西南部至西北部,因其具有清熱解毒、消腫止痛、抗炎、抗腫瘤等藥理活性受到廣泛的關(guān)注。其中以苦參堿(MT)為代表的喹諾里西啶(Quinolizidine)類生物堿,包括MT、氧化苦參堿(OMT)、槐果堿(SC)和氧化槐果堿(OSC)等為山豆根藥材的主要活性成分,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、抗病毒、抗炎、抗腫瘤等方面具有重要的藥理活性和應(yīng)用前景。對MT的測定、提取工藝及其衍生物的藥物代謝規(guī)律進(jìn)行探索研究,可為藥材的質(zhì)量控制,MT單體的獲取,以及以MT為先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾提供科學(xué)依據(jù)。本文以廣西盛產(chǎn)藥材山豆根為研究對象,采用三重四級桿液質(zhì)聯(lián)用儀對其生物堿含量進(jìn)行測定,建立藥材中總MT的含量測定方法。制備熱敏型分子印跡聚合物,并將其作為吸附劑應(yīng)用于MT的提取分離過程中。將MT和4個活性較高的MT衍生物進(jìn)行大鼠肝微粒體孵化實驗及藥代動力學(xué)研究,探索藥物活性與體內(nèi)過程的關(guān)系。本文獲得以下幾個方面主要結(jié)果：(1)實驗運(yùn)用HPLC MS/MS聯(lián)用技術(shù)分析測定了山豆根中MT型生物堿含量,包括MT、SC、OSC和OMT,結(jié)果表明山豆根中的MT型生物堿普遍以O(shè)MT形式存在,占4者總量的61.68%～80.83%,MT的量與OSC量相當(dāng),分別占8.16%～19.39%和9.86%～23.36%,此外還含有少量SC,含量小于1.15%。(2)實驗首次建立了以50%乙醇作為媒介,采用添加還原劑的HPLC含量測定方法,以總MT作為指標(biāo),利用反相色譜柱進(jìn)行快速的測定,出峰時間約為6.5 min,結(jié)果顯示,其總MT的含量與原藥典測定方法中MT與OMT總量相比,增加了0.08～0.29%,且與LCMS測定的4種生物堿之和基本相符,可為藥材質(zhì)量控制以及提取工藝提供參考。(3)首次制備了熱敏型MT分子印跡聚合物,結(jié)果顯示熱敏單體N-異丙基丙烯酰胺與交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯比例為1：1時,聚合物具有較好的特異性吸附,其低臨界相轉(zhuǎn)變溫度在35～40℃之間；將其與提取提取耦合可以保持提取過程中藥材與提取液中MT的濃度差,提高M(jìn)T溶出效率；對添加熱敏型分子印跡聚合物作為吸附劑前后的MT溶出曲線進(jìn)行擬合,以Weibull及Logistic模型對溶出曲線進(jìn)行分析,結(jié)果說明以熱敏型分子印跡聚合物可顯著提高藥材溶出效率,增加最大飽和溶出量,即針對目標(biāo)化合物的特異性吸附可以在提取過程中顯著提高提取效率；以不同溫度的水作為洗脫劑,通過程序洗脫步驟即可獲得純度89%以上的MT水溶液。(4)對MT及4個衍生物進(jìn)行大鼠肝微粒體孵化實驗,結(jié)果表明雙鍵與MT相連的14-噻吩基次亞甲基苦參堿(TMM)發(fā)生生物降解,并發(fā)現(xiàn)其降解產(chǎn)物MT；而單鍵與MT相連的14-(3-甲基芐基)苦參堿(3MBM),14-(4-甲基芐基)苦參堿(4MBM),14-(2-萘甲基)苦參堿(28#)均未發(fā)生生物降解。(5)以相同劑量的TMM和MT進(jìn)行藥代動力學(xué)研究,得出藥代動力學(xué)參數(shù)顯示TMM在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MT,且生物利用度高于MT,將MT的半衰期從7.80 h延長至18.84 h。4個MT衍生物中,只有TMM在體內(nèi)代謝為MT,說明14-位上的雙鍵可使其進(jìn)行生物降解。(6)以相同劑量的3MBM及4MBM進(jìn)行藥代動力學(xué)研究,結(jié)果二者血藥濃度特征相似,說明其體內(nèi)代謝過程相同。結(jié)合藥理實驗結(jié)果可以認(rèn)為3MBM 14-位芐基苯環(huán)上間位的取代,可提高其抗腫瘤活性。(7)大鼠肝微粒體孵化實驗和藥代動力學(xué)研究及藥理實驗表明,隨著化合物脂水分配系數(shù)LogP增大,其抗腫瘤活性增強(qiáng),但血藥濃度降低,提示在MT結(jié)構(gòu)修飾前期應(yīng)注意化合物的脂水分配系數(shù)以提高其成藥性幾率。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：廣西大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R284;R285.5
【目錄】：

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10 謝瑛;生物大分子藥物的標(biāo)記及其藥代動力學(xué)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 林析;新型三嗪類抗球蟲藥物AC4的藥代動力學(xué)研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

2 任常諭;附子配伍大黃主要成分的藥代動力學(xué)研究[D];西南交通大學(xué);2015年

3 胡順莉;新風(fēng)膠囊多效應(yīng)成分分類整合藥代動力學(xué)研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 吳錫鳳;瑞替加濱胃漂浮緩釋片的藥代動力學(xué)及體內(nèi)外相關(guān)性研究[D];安徽中醫(yī)藥大學(xué);2015年

5 林曉斐;基于藥代動力學(xué)機(jī)制的雙參通冠方配伍關(guān)系的研究[D];中國中醫(yī)科學(xué)院;2015年

6 趙明霞;新型蒽環(huán)類衍生物HYY-014在大鼠體內(nèi)藥代動力學(xué)和組織分布研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

7 王錦;UHPLC-MS/MS法同時測定中藥多種有效成分在大鼠體內(nèi)的血藥濃度及其藥代動力學(xué)研究[D];廣西大學(xué);2015年

8 郭倩倩;苦龍膽酯苷在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 張丹;依卡倍特人體內(nèi)定量分析方法及藥代動力學(xué)研究[D];吉林大學(xué);2008年

10 汪淑芳;聚乙二醇化重組人白細(xì)胞介素-6的臨床前藥代動力學(xué)研究[D];四川農(nóng)業(yè)大學(xué);2006年

  本文關(guān)鍵詞：基于分子印跡技術(shù)對苦參堿的分離及其衍生物的藥代動力學(xué)研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：211507