發(fā)布時(shí)間：2018-05-06 19:44

  本文選題：miR-181a + mTOR��； 參考：《山東大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：背景:學(xué)習(xí)記憶的鞏固過程是將獲取的短時(shí)記憶轉(zhuǎn)變?yōu)殚L時(shí)記憶的漸變過程。近年來的研究發(fā)現(xiàn),基因和蛋白信號(hào)通路的激活表達(dá)等過程都參與了記憶的鞏固過程。記憶獲得后的基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)和蛋白合成對(duì)記憶的鞏固過程起到十分重要的作用。許多研究證實(shí),表觀遺傳學(xué)修飾能夠通過調(diào)控細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的變化,參與學(xué)習(xí)后記憶的鞏固過程,并與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)。在其中,非編碼小RNA(microRNA,miRNA)作為表觀遺傳的一種重要調(diào)控方式,已經(jīng)證明其參與包括空間記憶,恐懼記憶在內(nèi)的學(xué)習(xí)記憶消退及鞏固過程,并與神經(jīng)退行性疾病如阿爾茲海默病,帕金森病等息息相關(guān)。miRNA是一種內(nèi)生的非編碼小RNA,其細(xì)胞內(nèi)的主要功能是作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子,通過與靶基因mRNA的3'UTR對(duì)應(yīng)的區(qū)域結(jié)合,抑制靶基因mRNA的翻譯,從而降低靶基因的蛋白水平。研究證實(shí),許多miRNA能夠調(diào)控突觸及其形態(tài)的可塑性,并進(jìn)一步參與不同階段的學(xué)習(xí)記憶過程。然而,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的miRNA有成千上萬種之多,這么多的miRNA是否都在學(xué)習(xí)記憶過程中發(fā)揮作用?不同的miRNA在學(xué)習(xí)記憶中發(fā)揮相同還是不同的作用?哪些miRNA參與海馬腦區(qū)的學(xué)習(xí)記憶過程?這一問題目前尚不清楚。目的:探究在CFC(contextual fear conditioning,場景性恐懼記憶)記憶鞏固過程中發(fā)生內(nèi)在表達(dá)變化miRNA;通過特異性阻斷或過表達(dá)這些miRNA,在動(dòng)物整體水平探究缺失或過表達(dá)特異的miRNA后對(duì)學(xué)習(xí)記憶鞏固過程的影響,明確這些miRNA在學(xué)習(xí)記憶過程中的功能,并探究其分子調(diào)控機(jī)制,確定其參與學(xué)習(xí)記憶鞏固過程所調(diào)控的靶基因或信號(hào)通路,為今后以特異性miRNA為靶點(diǎn)改善神經(jīng)退行性疾病所造成的記憶缺陷提供理論依據(jù)。方法:1.探究在CFC訓(xùn)練后海馬腦區(qū)發(fā)生表達(dá)變化的miRNA1.1通過基因芯片分析CFC訓(xùn)練后海馬腦區(qū)發(fā)生變化的miRNA取8周大小的C57/BL6雄性小鼠,進(jìn)行CFC訓(xùn)練,在CFC訓(xùn)練后1小時(shí)取海馬腦區(qū),以單獨(dú)給予足底電擊刺激后1小時(shí)的海馬腦區(qū)為其對(duì)照,在杭州聯(lián)川生物有限公司進(jìn)行基因芯片分析,對(duì)芯片結(jié)果中信號(hào)強(qiáng)度大于500的miRNA進(jìn)行分析,找到在CFC訓(xùn)練后發(fā)生顯著變化的miRNA。1.2 RT-PCR驗(yàn)證上述被篩選出來的miRNA在CFC訓(xùn)練后1小時(shí)的變化我們將上述基因芯片篩選出來的所有miRNA進(jìn)行RT-PCR的驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)在CFC 訓(xùn)練1小時(shí)之后 miR-181a,miR-126,miR-222,miR-143,miR-151a 等 miRNA水平上調(diào),而miR-125, miR-690二者的水平下調(diào)。1.3海馬腦區(qū)特異性阻斷上述miRNA后檢測其對(duì)小鼠CFC學(xué)習(xí)記憶的影響我們采用不同的antagomirs來特異性阻斷相應(yīng)的miRNA。我們?cè)诮o小鼠海馬腦區(qū)分別注射miR-143和miR-181a的antagomirs之后,進(jìn)行CFC訓(xùn)練及測試,結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬腦區(qū)miR-143被阻斷后對(duì)場景性恐懼記憶的獲得和鞏固過程均無影響;而阻斷miR-181a后小鼠場景性恐懼記憶的獲得并未受到影響,而鞏固過程則受到明顯損傷,這個(gè)實(shí)驗(yàn)說明miR-181a參與小鼠CFC的鞏固過程,而miR-143則可能不參與。接下來,為了驗(yàn)證其他有變化的miRNA在海馬依賴性學(xué)習(xí)記憶中的功能,我們會(huì)繼續(xù)將不同miRNA的antagomirs注射進(jìn)小鼠海馬腦區(qū),進(jìn)行CFC訓(xùn)練和測試,觀察其是否對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生影響。1.4海馬腦區(qū)特異性過表達(dá)上述miRNA后對(duì)CFC學(xué)習(xí)記憶的影響我們將采用慢病毒注射的方式在海馬腦區(qū)來特異性過表達(dá)不同的miRNA,在注射過表達(dá)慢病毒四周后進(jìn)行CFC訓(xùn)練和測試,觀察過表達(dá)miR-181a或其他miRNA能否對(duì)小鼠場景性恐懼記憶產(chǎn)生影響。2.探究miR-181a及其他miRNA參與CFC記憶鞏固過程的調(diào)控機(jī)制2.1 Luciferase reporter assay 驗(yàn)證 miR-181a 對(duì) PRKAA1 和 REDD1 的調(diào)控通過前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),miR-181a參與海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程。miRNA在細(xì)胞中通常是作為一種轉(zhuǎn)錄抑制因子而存在,那么miR-181a究竟是通過調(diào)控何種靶基因來參與海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程的呢?我們首先通過不同的軟件(Targetscan, miR-22,miRDB,microcosm)預(yù)測在細(xì)胞中可能受到 miR-181a調(diào)控的靶基因,然后將每個(gè)軟件預(yù)測出的結(jié)果通過KEGG分析這些受miR-181a調(diào)控的靶基因所在的信號(hào)通路,最后將這四個(gè)軟件的KEGG分析結(jié)果取交集,縮小篩選范圍。通過這種方法,我們發(fā)現(xiàn)mTOR信號(hào)通路中的PRKAA1和REDD1這兩個(gè)蛋白可能是受到miR-181a調(diào)控的靶基因。為了驗(yàn)證我們的預(yù)測是否準(zhǔn)確,我們將這幾個(gè)基因與miR-181a結(jié)合的3'UTR區(qū)域連接到特殊的質(zhì)粒上,并將其種子序列進(jìn)行了突變處理作為對(duì)照,然后分組進(jìn)行Luciferase reporter assay實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證PRKAA1和REDD1在細(xì)胞中是否受到miR-181a的直接調(diào)控。2.2 CFC訓(xùn)練后miR-181a對(duì)PRKAA1和REDD1蛋白變化的調(diào)控上述實(shí)驗(yàn)如果能夠確定在細(xì)胞中miR-181a可以直接調(diào)控PRKAA1和REDD1的表達(dá),那么接下來我們想要知道在CFC記憶過程中,miR-181a是否也能通過調(diào)控這兩個(gè)靶基因來參與呢?為了解決這一問題,我們首先想要觀察一下在CFC訓(xùn)練之后不同時(shí)間點(diǎn)PRKAA1和REDD1是否發(fā)生變化?其變化趨勢和miR-181a在CFC訓(xùn)練后的變化能否相對(duì)應(yīng)?我們擬在CFC訓(xùn)練之后0小時(shí),1小時(shí),2小時(shí),4小時(shí),8小時(shí)分別取材,檢測這兩個(gè)蛋白的表達(dá)水平。接下來,我們想通過在小鼠海馬腦區(qū)注射antagomirs來特異性阻斷海馬腦區(qū)的miR-181a,然后再給予小鼠CFC訓(xùn)練刺激,最后取出小鼠海馬腦區(qū)檢測在阻斷miR-181a后,CFC訓(xùn)練刺激能否依然降低PRKAA1和REDD1的蛋白水平。通過上述實(shí)驗(yàn),我們將判斷在CFC記憶過程中,miR-181a能否調(diào)控PRKAA1和REDD1這兩個(gè)靶蛋白。2.3 miR-181a參與CFC記憶的鞏固過程依賴其靶基因PRKAA1和REDD1為了更深入的研究miR-181a能否調(diào)控靶基因PRKAA1和REDD1參與海馬CFC記憶的鞏固過程,我們將在行為學(xué)層次探究miR-181a參與海馬CFC記憶的鞏固是否依賴于PRKAA1和REDD1這兩個(gè)靶基因。為了解決這一問題,我們擬進(jìn)行下面的實(shí)驗(yàn)研究:2.3.1 PRKAA1和REDD1在海馬CFC學(xué)習(xí)記憶中的功能研究為了探究PRKAA1和REDD1在海馬CFC學(xué)習(xí)記憶中的功能,我們擬采用分別在小鼠海馬腦區(qū)注射PRKAA1的抑制劑C9和激動(dòng)劑AICAR來特異性抑制或激活PRKAA1,然后進(jìn)行CFC訓(xùn)練刺激,觀察阻斷或激活PRKAA1對(duì)海馬CFC學(xué)習(xí)記憶過程的影響。同時(shí),我們制作了 REDD1蛋白的干擾和過表達(dá)慢病毒,并在小鼠海馬腦區(qū)通過免疫熒光染色和western blot檢測病毒表達(dá)范圍及REDD1蛋白的干擾和過表達(dá)效率。接下來,我們擬將我們制作的慢病毒注射進(jìn)小鼠海馬腦區(qū),然后進(jìn)行小鼠CFC訓(xùn)練和測試,觀察阻斷或過表達(dá)小鼠海馬腦區(qū)REDD1之后對(duì)CFC學(xué)習(xí)記憶的影響。2.3.2 miR-181a調(diào)控PRKAA1和REDD1參與CFC記憶鞏固過程的研究為了探究miR-181a參與海馬CFC記憶的鞏固過程是否依賴靶基因PRKAA1和REDD1,我們擬進(jìn)行下述實(shí)驗(yàn):我們將小鼠分為四組,一組為對(duì)照組;第二組在小鼠海馬腦區(qū)注射miR-181a過表達(dá)病毒,為miR-181a過表達(dá)組;第三組在小鼠海馬腦區(qū)注射PRKAA1的激動(dòng)劑AICAR和REDD1的過表達(dá)慢病毒,為過表達(dá)靶蛋白組;第四組在小鼠海馬腦區(qū)同時(shí)注射miR-181a過表達(dá)病毒和AICAR及REDD1過表達(dá)慢病毒,為糾正組。然后我們將這四組小鼠分別進(jìn)行CFC檢測,觀察過表達(dá)下游靶蛋白能否阻斷上游miR-181a過表達(dá)對(duì)CFC行為促進(jìn)的影響。3.探究miR-181a對(duì)mTOR信號(hào)通路的調(diào)控3.1 CFC訓(xùn)練之后miR-181a對(duì)mTOR信號(hào)通絡(luò)的調(diào)控研究根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,PRKAA1和REDD1這兩個(gè)分子都屬于mTOR信號(hào)通路,都是mTOR上游的抑制蛋白。既然海馬腦區(qū)的miR-181a能夠通過抑制PRKAA1和REDD1來參與CFC記憶的鞏固過程,那么miR-181a最終能否調(diào)控mTOR信號(hào)通路來參與CFC記憶的鞏固過程?我們首先擬在CFC之后不同時(shí)間點(diǎn)檢測mTOR蛋白的活性變化。接下來我們首先要探究海馬腦區(qū)miR-181a在CFC訓(xùn)練后能否調(diào)控mTOR蛋白的活性。我們?cè)谛∈蠛ｑR腦區(qū)注射miR-181a的antagomirs來阻斷miR-181a,然后對(duì)這些小鼠進(jìn)行CFC訓(xùn)練,訓(xùn)練結(jié)束后4小時(shí)取出小鼠海馬腦區(qū),檢測mTOR蛋白活性的變化,觀察阻斷miR-181a之后能否阻斷CFC訓(xùn)練引起的mTOR蛋白活性升高,以此來觀察在CFC記憶鞏固過程中miR-181a能否調(diào)控mTOR蛋白的活性變化。3.2 miR-181a參與海馬CFC記憶的鞏固過程依賴于mTOR活性變化的研究3.2.1在海馬CFC記憶鞏固過程中PRKAA1和REDD1與mTOR的調(diào)控關(guān)系目前研究已經(jīng)證實(shí),在細(xì)胞水平PRKAA1和REDD1都能夠分別抑制mTOR的活性,然而,在行為學(xué)中,PRKAA1和REDD1能否調(diào)控mTOR蛋白來參與海馬學(xué)習(xí)記憶過程尚不清楚。為解決這一問題,我們?cè)O(shè)計(jì)將小鼠隨機(jī)分成4組,第一組為對(duì)照組;第二組給小鼠海馬腦區(qū)同時(shí)注射PRKAA1的抑制劑C9和REDD1的干擾病毒,為靶基因阻斷組;第三組在小鼠海馬腦區(qū)注射mTOR蛋白的抑制劑雷帕霉素,為mTOR抑制組;第四組在小鼠海馬腦區(qū)同時(shí)注射C9+REDD1干擾病毒+雷帕霉素,為糾正組。然后對(duì)這四組小鼠同時(shí)進(jìn)行CFC訓(xùn)練和測試,通過同時(shí)抑制上游和下游分子來檢測阻斷mTOR蛋白后能否影響上游分子PRKAA1和REDD1對(duì)CFC鞏固過程的影響,以此來觀察在行為學(xué)中,PRKAA1和REDD1能否通過調(diào)控mTOR蛋白活性來參與CFC的鞏固過程。3.2.2在CFC記憶鞏固過程中miR-181a與mTOR的調(diào)控關(guān)系假設(shè)上述實(shí)驗(yàn)證實(shí)海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1能夠調(diào)控mTOR蛋白活性來參與CFC記憶的鞏固過程,既然miR-181a能夠調(diào)控PRKAA1和REDD1來參與CFC記憶的鞏固過程,那么miR-181a能否調(diào)控mTOR信號(hào)通路的活性變化來參與CFC記憶的鞏固過程?我們擬通過下面實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證我們的假設(shè)。我們將小鼠隨機(jī)分成四組,其中第一組為對(duì)照組;第二組為miR-181a過表達(dá)組;第三組為mTOR抑制組;第四組同時(shí)在小鼠海馬腦區(qū)注射miR-181a過表達(dá)病毒+雷帕霉素,為糾正組。我們將對(duì)這四組小鼠同時(shí)進(jìn)行CFC訓(xùn)練和測試,然后觀察mTOR蛋白被抑制后能否損傷miR-181a過表達(dá)引起的CFC記憶增強(qiáng),以此來觀察在行為學(xué)中,miR-181a能否通過調(diào)控mTOR信號(hào)通路的活性變化來參與小鼠CFC記憶的鞏固過程。結(jié)果:1. CFC訓(xùn)練之后1小時(shí)海馬腦區(qū)miR-181a的表達(dá)升高我們?cè)贑FC訓(xùn)練后1小時(shí)和6小時(shí)取小鼠海馬腦區(qū),通過RT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),在CFC訓(xùn)練后1小時(shí),miR-181a表達(dá)顯著升高,而單獨(dú)給予環(huán)境暴露或足底電擊刺激并不能提高miR-181a的表達(dá)水平。2. miR-181a參與調(diào)控小鼠CFC記憶的鞏固過程我們將小鼠海馬腦區(qū)miR-181a阻斷后,進(jìn)行CFC訓(xùn)練和測試后發(fā)現(xiàn),阻斷小鼠海馬腦區(qū)miR-181a并不影響小鼠CFC訓(xùn)練和短時(shí)記憶,但損傷了小鼠CFC的長時(shí)記憶。相反,過表達(dá)miR-181a后,在低電流刺激下,小鼠CFC記憶的鞏固過程顯著增強(qiáng)。隨后,我們發(fā)現(xiàn),阻斷小鼠海馬腦區(qū)miR-181a并不影響小鼠的運(yùn)動(dòng)能力及焦慮樣行為。3. miR-181a調(diào)控的靶基因篩選我們首先采用Targetscan, miR-22, miRDB,microcosm這四種預(yù)測軟件預(yù)測miR-181a可能調(diào)控的靶基因。隨后采用KEGG分析方法,將每一種軟件預(yù)測出的眾多靶基因都用KEGG分析其所在的信號(hào)通路。最后將四種軟件的KEGG分析結(jié)果取交集。我們發(fā)現(xiàn)所有預(yù)測出的信號(hào)通路中都包含mTOR信號(hào)通路。在mTOR信號(hào)通路中,PRKAA1和REDD1這兩個(gè)分子都被預(yù)測到可能受miR-181a的調(diào)控。我們通過luciferase reporter assay實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn),PRKAA1和REDD1在細(xì)胞中受到miR-181a的調(diào)控,是miR-181a的靶基因。4. PRKAA1和REDD1在CFC訓(xùn)練之后的表達(dá)下調(diào)受到miR-181a的調(diào)控我們?nèi)�naive以及CFC訓(xùn)練后0小時(shí),1小時(shí),2小時(shí),4小時(shí)和8小時(shí)小鼠的海馬腦區(qū),檢測其中PRKAA1、REDD1和mTOR活性的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,在CFC訓(xùn)練后4小時(shí),PRKAA1和REDD1的蛋白水平顯著下調(diào),而mTOR活性水平顯著升高。當(dāng)阻斷小鼠海馬腦區(qū)的miR-181a后,小鼠海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1蛋白水平顯著提升,而CFC訓(xùn)練刺激能夠顯著降低PRKAA1和REDD1的蛋白水平;當(dāng)阻斷miR-181a后再進(jìn)行CFC訓(xùn)練刺激后小鼠海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1蛋白水平則不再下調(diào),而mTOR活性也不再升高。這個(gè)實(shí)驗(yàn)說明,在CFC訓(xùn)練后,小鼠海馬腦區(qū)的miR-181a能夠調(diào)控mTOR信號(hào)通路的蛋白變化。我們?cè)贑FC訓(xùn)練之后不同時(shí)間點(diǎn)檢測了 Hoxa11,Bc12,Msx2這三種已明確為miR-181 a的靶蛋白的變化情況,發(fā)現(xiàn)Hoxa1 1和Bcl2在CFC之后表達(dá)上調(diào),而Msx2則并無明顯變化。這三種靶基因在CFC訓(xùn)練之后的變化和miR-181a的變化情況并不一致,說明在CFC記憶過程中miR-181a并沒有主要調(diào)控這三種靶基因來參與海馬的學(xué)習(xí)記憶過程。5. miR-181a參與CFC記憶的鞏固過程依賴靶基因PRKAA1和REDD1我們?cè)诘碗娏鞔碳は陆o予小鼠CFC訓(xùn)練和測試,發(fā)現(xiàn)單獨(dú)阻斷海馬腦區(qū)的PRKAA1或REDD1導(dǎo)致小鼠CFC記憶的鞏固過程明顯增強(qiáng)。同時(shí)阻斷PRKAA1和REDD1也能顯著增強(qiáng)小鼠CFC記憶的鞏固過程。相反的,單獨(dú)過表達(dá)或同時(shí)過表達(dá)PRKAA1和REDD1能夠明顯損傷小鼠CFC記憶的鞏固過程。我們通過正反兩方面的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了 PRKAA1和REDD1確實(shí)參與了小鼠CFC記憶的鞏固過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,當(dāng)過表達(dá)miR-181a后,小鼠海馬CFC記憶的鞏固過程顯著增強(qiáng);當(dāng)過表達(dá)PRKAA1和REDD1時(shí),小鼠海馬CFC記憶的鞏固過程顯著下調(diào);而當(dāng)同時(shí)過表達(dá)小鼠海馬腦區(qū)miR-181a和靶基因PRKAA1和REDD1后,原本由于過表達(dá)miR-181a而促進(jìn)的CFC記憶鞏固過程則被完全阻斷,這個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明miR-181a參與CFC的鞏固過程依賴于靶基因PRKAA1和REDD1。6. miR-181a調(diào)控CFC鞏固過程依賴于mTOR信號(hào)通路阻斷小鼠海馬腦區(qū)的PRKAA1和REDD1后,小鼠CFC的鞏固過程顯著增強(qiáng),而阻斷小鼠mTOR活性時(shí)能夠明顯損傷小鼠的CFC鞏固過程。當(dāng)我們同時(shí)阻斷上游的PRKAA1和REDD1及下游分子mTOR的活性時(shí),原本由于抑制PRKAA1和REDD1蛋白導(dǎo)致小鼠海馬腦區(qū)CFC的鞏固過程增強(qiáng)則被完全損傷。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PRKAA1和REDD1能夠通過調(diào)控mTOR蛋白活性參與CFC的鞏固過程。當(dāng)過表達(dá)miR-181a后,小鼠海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程顯著增強(qiáng);當(dāng)抑制mTOR活性時(shí),小鼠CFC記憶的鞏固過程明顯受到損傷。而當(dāng)我們同時(shí)過表達(dá)miR-181a和抑制mTOR蛋白活性后,原本由過表達(dá)miR-181a增強(qiáng)的海馬CFC記憶鞏固過程被完全阻止。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證實(shí),小鼠海馬腦區(qū)的miR-181a最終通過調(diào)控mTOR信號(hào)通路活性來參與CFC記憶的鞏固過程。實(shí)驗(yàn)結(jié)論:1.通過本課題的研究,我們發(fā)現(xiàn)miR-181a參與了小鼠海馬腦區(qū)的CFC記憶的鞏固過程。2.通過軟件預(yù)測和luciferase reporter assay實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)miR-181a能夠調(diào)控mTOR信號(hào)通路中的兩個(gè)上游分子PRKAA1和REDD1。3.我們發(fā)現(xiàn)PRKAA1和REDD1能夠參與小鼠海馬腦區(qū)CFC記憶的鞏固過程。4.我們確定了在小鼠海馬腦區(qū)CFC訓(xùn)練過程中,上調(diào)的miR-181a能夠抑制靶蛋白PRKAA1和REDD1的表達(dá),繼而激活mTOR蛋白,最終參與CFC記憶的鞏固過程。5.我們的實(shí)驗(yàn)為進(jìn)一步了解miRNA在學(xué)習(xí)記憶中的功能提供了理論基礎(chǔ),為日后以miRNA為基礎(chǔ)治療臨床疾病提供了理論指導(dǎo)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R338;Q78

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1 Huayong Zhou;Yi Wang;Lanping Ma;Xin Wang;Lin Chen;Yi Chen;Jian Ding;Tao Meng;Linhua Meng;Jingkang Shen;;Novel indazole-based derivatives as PI3K/mTOR dual inhibitors[A];2012長三角藥物化學(xué)研討會(huì)論文集[C];2012年

2 ;Activation of mTOR Pathway Confers Adverse Outcome in Nonsmall Cell Lung Carcinoma[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五屆全國胸部腫瘤及內(nèi)窺鏡學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

3 韓進(jìn)松;陳穎;宋云龍;呂加國;周有駿;朱駒;;Structure-Based Design,Synthesis,and Antitumor Activities of Novel Water-soluble Dual Inhibitors of PI3K and mTOR[A];2012長三角藥物化學(xué)研討會(huì)論文集[C];2012年

4 姜偉;王修啟;束剛;江青艷;楊舟;;mTOR信號(hào)通路及其對(duì)骨骼肌蛋白質(zhì)合成的影響[A];全國動(dòng)物生理生化第十一次學(xué)術(shù)交流會(huì)論文摘要匯編[C];2010年

5 管坤良;;The TSC-mTOR pathway in cell growth and cancer[A];2009醫(yī)學(xué)前沿論壇暨第十一屆全國腫瘤藥理與化療學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

6 Hai Huang;Xin Liu;;The molecular mechanism of apoptosis in human gastric cancer SGC-7901 cells induced by evodiamine inhibition mTOR signal pathway[A];中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會(huì)第十屆會(huì)員代表大會(huì)暨全國學(xué)術(shù)會(huì)議摘要集[C];2010年

7 孟祥斐;郁金泰;譚蘭;;靶向作用于mTOR治療癲癇[A];山東省2013年神經(jīng)內(nèi)科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議暨中國神經(jīng)免疫大會(huì)2013論文匯編[C];2013年

8 曾軍英;胡興;皮建輝;;Cytotoxic Elimination of Chemoresistant Pancreatic Cancer Stem Cells by Combined Inhibition of RON and mTOR Signaling Pathways[A];湖南省生理科學(xué)會(huì)2013年度學(xué)術(shù)年會(huì)論文摘要匯編[C];2013年

9 ;mTOR enhancement of STIM1-mediated store-operated Ca~(2+) signaling constrains tumor development[A];第九屆全國鈣信號(hào)和細(xì)胞功能研討會(huì)論文摘要集[C];2012年

10 ;mTOR.rictor Is Required by the Development of Mouse One-cell Stage Embryos[A];第九屆全國酶學(xué)學(xué)術(shù)討論會(huì)暨鄒承魯誕辰85周年紀(jì)念會(huì)論文摘要集[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 駐京記者 李瑤;mTOR提供癌癥治療新思路[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

2 本報(bào)記者 白毅;mTOR信號(hào)通路為腫瘤治療提供新靶點(diǎn)[N];中國醫(yī)藥報(bào);2010年

3 劉海英;美發(fā)現(xiàn)兩種細(xì)胞信號(hào)通路互動(dòng)機(jī)制[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

4 記者 劉海英;英發(fā)現(xiàn)細(xì)胞信號(hào)通路新“剎車”蛋白[N];科技日?qǐng)?bào);2012年

5 衣曉峰　陳英云 記者 李麗云;結(jié)腸癌發(fā)生中新的信號(hào)通路找到[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

6 記者 許琦敏;減肥信號(hào)受控于腦中“通訊員”[N];文匯報(bào);2008年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 徐許峰;miR-181a通過激活mTOR信號(hào)通路參與學(xué)習(xí)記憶的形成[D];山東大學(xué);2017年

2 劉倫志;腎素抑制劑對(duì)高糖誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡與mTOR表達(dá)的影響[D];武漢大學(xué);2014年

3 李舒展;PGAM1在mTOR誘導(dǎo)腫瘤有氧糖酵解中的作用及機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

4 叢江琳;MiR-634通過調(diào)控mTOR信號(hào)途徑抑制宮頸癌細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

5 胡越;mTOR和細(xì)胞自噬在LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷中分子調(diào)控機(jī)制的研究[D];浙江大學(xué);2016年

6 陳玲琳;調(diào)控mTOR信號(hào)通路對(duì)癲癇的作用及其機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2016年

7 黃暢;基于mTOR信號(hào)通路探討艾灸及艾煙對(duì)APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠認(rèn)知障礙的影響及機(jī)制研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2017年

8 苗麗君;慢病毒介導(dǎo)的mTOR靶向抑制對(duì)肺腺癌A549細(xì)胞生物學(xué)功能的影響[D];鄭州大學(xué);2012年

9 曾梅;自我吞噬及mTOR信號(hào)在小鼠神經(jīng)瘤細(xì)胞分化過程中的作用[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2008年

10 周樂杜;PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路在肝細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制中的作用及靶向干預(yù)研究[D];中南大學(xué);2010年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 閆斌;血清mTOR檢測對(duì)消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者的臨床意義[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2012年

2 王艮波;mTOR通路在氯化亞鐵誘導(dǎo)的外傷性癲癇大鼠模型額葉皮質(zhì)及海馬中的表達(dá)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 羅榮奎;肝臟血管平滑肌脂肪瘤的臨床病理特征及mTOR通路分析[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 顧兵;腦出血后mTOR信號(hào)通路激活及雷帕霉素腦保護(hù)作用機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

5 張劍;食管鱗狀細(xì)胞癌中mTOR表達(dá)及其與癌癥惡性程度和患者機(jī)體免疫反應(yīng)水平相關(guān)性研究[D];青島大學(xué);2015年

6 周璇;mTOR信號(hào)通路在小鼠B淋巴細(xì)胞成熟及抗體產(chǎn)生中的作用及其機(jī)制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2014年

7 楊雪帆;慈菇多糖對(duì)小鼠免疫功能及mTOR信號(hào)通路的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 夏傳友;組蛋白甲基化酶SMYD3在前列腺癌中mTOR通路的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

9 王嘉禎;食管鱗癌細(xì)胞中LSD1與mTOR通路相互調(diào)控作用研究[D];鄭州大學(xué);2016年

10 張海環(huán);豬小腸賴氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)氮源的響應(yīng)規(guī)律及mTOR信號(hào)通路的調(diào)控研究[D];吉林農(nóng)業(yè)大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1853628