發(fā)布時間：2018-01-12 07:33

  本文關(guān)鍵詞：第一部分：外科手術(shù)治療胸腺瘤的遠期療效和預(yù)后因素分析 第二部分：食管鱗癌循環(huán)腫瘤細胞檢測和基于Oncomine數(shù)據(jù)庫組織測序研究　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

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【摘要】：目的胸腺瘤是一種少見的上皮性腫瘤。由于其發(fā)病率低、病情發(fā)展緩慢,有關(guān)胸腺瘤長期生存結(jié)果和可能預(yù)后因素的資料十分有限。至今,仍然缺乏被廣泛認可的關(guān)于胸腺瘤治療的最佳策略。本研究旨在通過大樣本和長期隨訪,探討原發(fā)性胸腺瘤和首次經(jīng)外科完整切除術(shù)后復(fù)發(fā)性胸腺瘤的臨床病理特征并系統(tǒng)分析與外科療效有關(guān)的預(yù)后因素。方法我們對2003年1月至2014年12月之間在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)治療的307例原發(fā)性胸腺瘤患者的臨床資料進行了回顧性分析。所有入組患者均行胸腺瘤完整切除手術(shù)且有明確的病理診斷和分期。所有患者均有完整的隨訪資料。本研究采用Kaplan-Meier統(tǒng)計方法分別計算原發(fā)性胸腺瘤患者接受完整切除術(shù)后的總生存率和無病生存率,以及復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者的復(fù)發(fā)后生存率;采用log-rank檢驗比較各組的生存差異;采用Cox風險比例回歸模型進行與總生存率、無病生存率及復(fù)發(fā)后生存率可能相關(guān)的預(yù)后單因素及多因素分析。結(jié)果共計307例胸腺瘤患者用于進行臨床病理資料及生存分析。在307例接受手術(shù)完整切除胸腺瘤的患者中,有52例(16.9%)患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。這些患者的中位復(fù)發(fā)時間為71個月(范圍4到160個月)。經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn),WHO組織學(xué)分型與Masaoka-Koga分期顯著相關(guān)(P0.001)。術(shù)后輔助放療與WHO組織學(xué)分型和Masaoka-Koga分期均顯著相關(guān)。在長期隨訪過程中(中位時間:86個月,范圍24到160個月),經(jīng)首次手術(shù)完整切除胸腺瘤患者的5年和10年無病生存率分別為84.0%和73.0%;其5年和10年總生存率分別為91.0%和74%。應(yīng)用方差分析后發(fā)現(xiàn),Masaoka-Koga分期(P0.001)、WHO組織學(xué)分型(P0.001)和術(shù)后輔助放療(P =0.006)均與復(fù)發(fā)率(16.9%)顯著相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示,Masaoka-Koga分期和WHO組織分型是首次接受胸腺瘤完整切除術(shù)患者無病生存率和總生存率的獨立預(yù)后因素。在非侵襲性胸腺瘤組(即Masaoka-Koga I期)中,有術(shù)后輔助放療和無術(shù)后輔助放療患者的無復(fù)發(fā)生存率之間沒有顯著差異(P = 0.403);而在侵襲性胸腺瘤組(即Masaoka-Koga II期及以上分期)中,術(shù)后接受輔助放療患者的無復(fù)發(fā)生存率明顯高于術(shù)后未接受輔助放療的患者(P = 0.028)。在A+AB型胸腺瘤組中,無復(fù)發(fā)生存率在有術(shù)后放療和無術(shù)后放療兩組患者之間沒有明顯差異(P = 0.895);而在B型胸腺瘤患者中,術(shù)后接受輔助放療患者的無復(fù)發(fā)生存率明顯高于術(shù)后未接受輔助放療的患者(P = 0.022)。在52例復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者中,腫瘤復(fù)發(fā)的部位分別是14例(27.0%)縱膈、25例(48.0%)胸膜、12例(23.0%)肺和1例(2.0%)膈肌。復(fù)發(fā)模式包括14例(79.0%)局部復(fù)發(fā)和11例(21.0%)胸腔內(nèi)播散。52例復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者中有16例(31.0%)患者接受了再手術(shù)治療和術(shù)后輔助放療和(或)化療,其中13例局部復(fù)發(fā)患者接受了復(fù)發(fā)灶的完整切除術(shù)及術(shù)后放療;3例胸腔內(nèi)播散患者接受了減瘤手術(shù)及術(shù)后放化療。另外36例(69.0%)復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者則接受了非手術(shù)治療,包括20例局部復(fù)發(fā)和2例胸腔內(nèi)播散患者接受根治性放療;4例局部復(fù)發(fā)和4例胸腔內(nèi)播散患者接受化療;以及4例局部復(fù)發(fā)和2例胸腔內(nèi)播散患者接受放化療。復(fù)發(fā)后中位生存時間為35.5個月(范圍2到124個月)。1年、3年和5年復(fù)發(fā)后生存率分別為76.0%,61.0%和56.0%。與接受非手術(shù)治療的復(fù)發(fā)性胸腺瘤患者相比,經(jīng)再手術(shù)治療的患者具有更高的復(fù)發(fā)后生存率(P =0.017)。此外,多因素分析結(jié)果顯示,胸腺瘤完整切除術(shù)后的復(fù)發(fā)模式是這些患者復(fù)發(fā)后生存率的獨立預(yù)后因素。結(jié)論研究結(jié)果顯示,Masaoka-Koga分期和WHO組織學(xué)分型是胸腺瘤患者經(jīng)外科完整切除術(shù)后無病生存率和總生存率的獨立預(yù)后因素。術(shù)后輔助放療與完整切除術(shù)后無病生存率顯著相關(guān)并能夠減少術(shù)后胸腺瘤的復(fù)發(fā)率。此外,術(shù)后輔助放療可以提高侵襲性胸腺瘤和B型胸腺瘤患者的無復(fù)發(fā)生存率。胸腺瘤經(jīng)完整切除術(shù)后的復(fù)發(fā)模式是復(fù)發(fā)后生存率的獨立預(yù)后因素。局部復(fù)發(fā)和再手術(shù)治療復(fù)發(fā)性胸腺瘤與良好預(yù)后顯著相關(guān)。目的食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一。我國食管癌的病理類型以鱗狀細胞癌為主,該組織學(xué)類型占我國食管癌發(fā)病的90%以上。盡管在食管癌診斷、治療及發(fā)病機制等方面的研究已取得很多進展,但5年生存率一直徘徊在30%左右,其發(fā)病率及病死率仍有逐年升高的趨勢。由于大多數(shù)食管癌患者就診時已屬疾病的中晚期,治療手段十分有限。因此,加強食管癌的早期診斷和監(jiān)測治療后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,對提高食管癌患者的生存率尤為重要。外周血循環(huán)腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs)是指存在于血液循環(huán)系統(tǒng)里的腫瘤細胞。目前研究已經(jīng)證實在早期腫瘤甚至癌前病變的患者外周血中就已經(jīng)存在CTCs。因此,利用高靈敏的技術(shù)檢測CTCs具有對食管癌進行早期檢測、輔助診斷和治療監(jiān)測的潛在價值。腫瘤異質(zhì)性是惡性腫瘤的重要特征之一。異質(zhì)性的存在使同一種類型腫瘤在臨床上對治療的敏感性以及預(yù)后表現(xiàn)出顯著差異�；�于Oncomine數(shù)據(jù)庫篩選與食管鱗癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的突變基因,利用DNA和RNA測序技術(shù)比較這些基因在食管鱗癌組織樣本中不同區(qū)域之間的表達差異,分析腫瘤異質(zhì)性,探索與食管鱗癌治療相關(guān)的新的分子靶點,為后續(xù)臨床研究和新靶點藥物開發(fā)提供依據(jù)。方法我們采集了 2016年8月至2017年4月之間在中國醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院胸外科手術(shù)治療的130例食管癌患者的外周全血。所有入組患者術(shù)前胃鏡活檢均確診為鱗癌并且符合本研究入組標準。采用Celsee Diagnostics,PREP 100系統(tǒng)對130例食管鱗癌患者進行外周血CTCs檢測。使用Mann-Whitney U檢驗或Kruskal-Wallis檢驗分析外周血CTCs數(shù)目與患者臨床病理特征的相關(guān)性。在上述食管鱗癌患者中隨機采集了 10例患者的術(shù)后腫瘤組織標本,利用Oncomine數(shù)據(jù)庫OCP143 panel進行腫瘤組織多位點的DNA和RNA測序,檢測食管鱗癌相關(guān)基因突變,利用生物信息學(xué)方法分析腫瘤異質(zhì)性和發(fā)現(xiàn)新的分子靶點。結(jié)果130例食管鱗癌CTCs的中位個數(shù)為2[1,3]個/4mL,10例正常人外周血中均未檢出CTCs。經(jīng)分析后發(fā)現(xiàn),術(shù)后病理診斷發(fā)現(xiàn)有脈管瘤栓和有神經(jīng)侵犯的食管鱗癌患者的外周血CTCs數(shù)目顯著高于無脈管瘤栓(P=0.006)和無神經(jīng)侵犯的患者(P=0.001);胸下段食管鱗癌患者的外周CTCs數(shù)目顯著高于胸上段和胸中段食管鱗癌患者(P=0.032),而胸上段和胸中段食管鱗癌患者的CTCs數(shù)目相似;伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者外周血CTCs數(shù)目顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者(P=0.001)。Kruskal-Wallis檢驗發(fā)現(xiàn)I期、II期和III期三組患者之間外周血CTCs數(shù)目的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.001),進一步使用Mann-Whitney U檢驗表明,I期患者的CTCs數(shù)目顯著低于Ⅱ期和Ⅲ期的患者,而Ⅱ期和Ⅲ期患者之間外周血CTCs數(shù)目的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對12例食管鱗癌患者的外周血CTCs數(shù)目進行動態(tài)監(jiān)測后發(fā)現(xiàn),術(shù)后1周患者外周血CTCs數(shù)目明顯低于術(shù)前(p =0.0496)。利用Oncomine OCP143 panel檢測10例食管鱗癌相關(guān)基因后發(fā)現(xiàn),在不同組織樣本之間以及同一樣本的不同區(qū)域之間在突變基因的種類、拷貝數(shù)變異(CNV)、單核苷酸變異(SNV)和插入缺失(INDEL)等遺傳信息均存在明顯差異。此外,在9例患者的組織樣本中除檢測到已報道的與食管鱗癌相關(guān)的變異頻率較高的基因(包括TP53、EGFR、PTEN、CCND1、CDKN2A、PIK3CA等)外,還發(fā)現(xiàn)了一種在食管癌中未曾報道的分子事件,即EGFR外顯子2-7缺失突變(即EGFRvⅢ)。結(jié)論食管鱗癌患者外周血CTCs的數(shù)目與患者的腫瘤部位、是否有脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯、是否伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期之間存在相互聯(lián)系。在手術(shù)完整切除腫瘤之后,食管鱗癌患者外周血CTCs水平會出現(xiàn)明顯下降�；�于Oncomine數(shù)據(jù)庫的組織測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)在不同患者之間及同一患者腫瘤內(nèi)不同區(qū)域之間的遺傳信息存在較大異質(zhì)性。EGFRvⅢ是食管鱗癌中一種新的遺傳分子事件,可能參與食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展。
[Abstract]:The purpose of thymoma is a rare epithelial tumor. Because of its low incidence, slow progression of the disease, the long-term survival of thymoma results and possible prognostic factors of the information is very limited. So far, still lack the best strategy for the treatment of thymoma is widely recognized. This research aims at large sample and long-term follow-up of primary for the first time after surgery of thymoma and complete resection of clinical pathological features and system analysis and surgical treatment of recurrent thymoma associated prognostic factors. Methods the clinical data of the US between January 2003 and December 2014 in Chinese Department of medical treatment in the Department of thoracic surgery surgery Tumor Hospital, 307 cases of primary thymoma were retrospectively analyzed. All groups the patients underwent complete resection of thymoma and definite pathological diagnosis and staging. All patients had complete follow-up data of this study. It uses Kaplan-Meier statistical methods of primary thymoma patients with disease-free survival and overall survival after complete resection rate were calculated, and the recurrent thymoma patients with recurrence survival rate; the survival differences were compared using log-rank test; Cox proportional hazard regression model and the overall survival rate may analysis prognosis related factors and multivariate survival rate of survival and recurrence of disease. Results a total of 307 cases of thymoma patients for clinical pathological data and survival analysis. In 307 patients undergoing complete resection of thymoma patients, 52 cases (16.9%) patients had postoperative recurrence. The median time to relapse in these patients was 71 months (range 4 to 160 months). The analysis found that WHO histological types were significantly correlated with the Masaoka-Koga staging (P0.001). Postoperative adjuvant radiotherapy and WHO histological type and Masaoka-Koga stage were Significant correlation. During long-term follow-up (median: 86 months, range 24 to 160 months), the first complete resection of thymoma patients 5 years and 10 years disease-free survival rates were 84% and 73%; 5 and 10 years overall survival rate were 91% and 74%. analysis found that the application of variance, Masaoka-Koga stage (P0.001), WHO histological type (P0.001) and postoperative radiotherapy (P =0.006) and recurrence rate (16.9%) was significantly correlated. The results of multivariate analysis showed that Masaoka-Koga staging and histological type of WHO is the first to accept the complete resection of thymoma patients with disease-free survival and overall survival the rate of independent prognostic factors in non invasive thymoma group (Masaoka-Koga I), postoperative adjuvant radiotherapy and postoperative adjuvant radiotherapy in patients with no recurrence between the survival rate had no significant difference (P = 0.403); and in the group of invasive thymoma (i.e. Masaoka-Koga II and to 涓婂垎鏈，

本文編號：1413315