發(fā)布時間：2021-03-01 12:19

  研究背景與目的2015年2月4日,發(fā)表的《2012全球癌癥統(tǒng)計》的全文,基于GLOBOCAN估計,在2012年,全球約有1.41千萬新發(fā)癌癥病例,820萬患者死于癌癥。其中57%的癌癥患者以及65%的癌癥死亡患者來自于發(fā)展中國家。統(tǒng)計結(jié)果顯示不論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家,肺癌是男性的首位癌癥死因。對于發(fā)達國家,肺癌已越過乳腺癌成為女性的首位癌癥死因。我國肺癌的發(fā)病也呈現(xiàn)了明顯的地區(qū)聚集特性,云南是癌癥高發(fā)區(qū)之一,尤其是女性肺癌的發(fā)病率是世界上發(fā)病率最高的地區(qū)之一。肺癌起源于支氣管粘膜上皮,肺癌發(fā)病隱匿,惡性程度高,大多數(shù)肺癌患者就診時已是晚期。肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌,非小細胞肺癌最為常見,約85%的肺癌患者屬于這種類型。目前研究認為,肺癌的發(fā)生與多種因素有關(guān),主要原因有吸煙、環(huán)境污染和氡暴露等。靶向治療、手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)療法和免疫治療等為目前肺癌的主要治療方法。目前的研究認為,肺癌的形成,尤其是非小細胞肺癌的形成,涉及到很多基因和信號通路,有研究認為,引起肺癌發(fā)生發(fā)展的重要分子基礎(chǔ)是各基因間和各信號通路的紊亂。因此,探索與非小細胞肺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要基因及其調(diào)控的信號通路將有助于我們進一步揭示肺癌的發(fā)病機理,發(fā)現(xiàn)早期診斷肺癌的分子標志,為其分子靶向治療提供依據(jù)。烯醇化酶(enolase)是一類古老的蛋白,發(fā)現(xiàn)于1934年,是在研究肌肉提取物中磷酸甘油酸向丙酮酸轉(zhuǎn)換的過程中被Lohman和Mayerhof發(fā)現(xiàn)的。烯醇化酶作為糖酵解過程中的一個關(guān)鍵酶,其一能催化糖酵解中的2-磷酸甘油酸轉(zhuǎn)化為磷酸烯醇式丙酮酸,其二可在糖原合成過程中催化逆向反應(yīng),故烯醇化酶在細胞能量代謝過程中起著重要的作用。在脊椎動物中主要有三種烯醇化酶:cα-烯醇化酶、β-烯醇化酶和γ-烯醇化酶。α-烯醇化酶,即ENO1,廣泛存在于多種組織中,β-烯醇化酶主要存在于肌肉組織,γ-烯醇化酶則主要見于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞。ENO1是一種糖酵解酶,ENO1基因的表達主要編碼兩種不同的蛋白質(zhì),在很多生理病理過程有著重要的作用。通常情況下,ENO1主要定位于細胞質(zhì)中,作為胞漿糖酵解酶,其蛋白分子量為48kDa。隨后,又有研究人員發(fā)現(xiàn),在細胞核內(nèi)存在ENO1同源異構(gòu)體—c-Myc啟動子結(jié)合蛋白(c-Myc promoter-binding protein,MBP-1),它是由定位于1號染色體上的ENO1基因編碼的一種分子量為37kDa的蛋白質(zhì),起著負性調(diào)控c-Myc的作用。因此,ENO1基因可形成兩個轉(zhuǎn)錄本,其中轉(zhuǎn)錄本1(ENO1)可編碼一種較長的48kDa的蛋白異構(gòu)體,其主要定位于細胞質(zhì),具有烯醇化酶活性;轉(zhuǎn)錄本2(MBP-1)與轉(zhuǎn)錄本1(ENO1)在5'端稍有不同,從讀碼框下游的起始密碼子起始翻譯,編碼一種較短的37kDa的蛋白異構(gòu)體,其主要位于細胞核,負性調(diào)控c-Myc的轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮抑癌基因的作用。因此,ENO1的功能有參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細胞分化過程和催化糖酵解反應(yīng)等。有研究認為,ENO1能夠抑制腫瘤細胞的生長,但也有大量研究認為,ENO1的mRNA和蛋白水平在許多腫瘤中均上調(diào),ENO1很可能是一個在腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮著重要作用的癌基因。除此之外,有研究人員發(fā)現(xiàn),ENO1的糖酵解活性與ATP檸檬酸裂合酶的表達上調(diào)有關(guān)系,認為ENO1也可能是一個腫瘤代謝的促進因子,能使高表達ENO1的腫瘤細胞更具有生長優(yōu)勢。由此我們也可以看出,ENO1雖然是一個古老的蛋白,但它的功能還有待進一步的探索。雖然早期大多數(shù)研究都認為ENO1發(fā)揮著抑癌基因的作用,能夠抑制腫瘤細胞的生長,然而近年來有大量的研究發(fā)現(xiàn)ENO1可能在腫瘤中主要發(fā)揮著癌基因的作用。B.Altenberg等發(fā)現(xiàn)ENO1在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤中均表達上調(diào),提示ENO1可能發(fā)揮著促癌作用。甲狀腺嗜酸細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌和黑色素細胞瘤等腫瘤研究報道ENO1發(fā)揮著癌基因功能。QishengLuo等發(fā)現(xiàn)ENO1在膠質(zhì)瘤內(nèi)高表達,ENO1在膠質(zhì)瘤中的表達與病理分級呈正相關(guān),且與患者預(yù)后呈負相關(guān),體外體內(nèi)實驗均表明ENO1能夠促進膠質(zhì)瘤細胞的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移。Baris和Suzuki分別利用基因表達譜和2D凝膠電泳鑒定發(fā)現(xiàn)ENO1基因在甲狀腺嗜酸細胞瘤和黑色素細胞瘤中均表達上調(diào),提示ENO1在這兩種腫瘤中可能發(fā)揮癌基因的作用。Takashima等發(fā)現(xiàn)肝癌中ENO1是高表達,其表達水平與肝癌的惡性程度呈正相關(guān),與腫瘤大小呈正相關(guān)。另外,此研究還發(fā)現(xiàn)ENO1的表達水平越高,腫瘤的血管侵襲程度越明顯。此外,多篇文獻報道,在多種腫瘤患者的體液(血液、積液、唾液等)中,均檢出ENO1自身抗體的水平與腫瘤的分化、分期及預(yù)后呈正相關(guān)。在對ENO1促進腫瘤細胞進展機制的研究中,很多研究人員認為ENO1促進腫瘤細胞的生長過程可能是ENO1對細胞能量代謝的影響起到了主要作用。盡管ENO1在許多腫瘤中均有報道,也有關(guān)于ENO1在肺癌中表達水平的報道,但不同的研究人員發(fā)現(xiàn)ENO1在肺癌中有不同的表達水平,一些研究人員認為ENO1在非小細胞肺癌組織中高表達,并且其表達水平與預(yù)后呈負相關(guān)。但也有一些報道與之相反,Chang Y.S等發(fā)現(xiàn),與癌旁肺癌組織相比,ENO1在非小細胞肺癌組織中的表達量明顯減少;Zhou等研究發(fā)現(xiàn),在A549細胞中過表達ENO1基因,導(dǎo)致上皮樣標志物E-cadherin表達上調(diào),但是間質(zhì)樣標志物N-cadherin和Vimentin表達是下降的,而且,TGFβ-1誘導(dǎo)實驗也證實了 ENO1對非小細胞肺癌細胞的EMT進程有抑制作用,提示ENO1在非小細胞肺癌細胞發(fā)揮著抑癌作用。因此,ENO1在非小細胞肺癌中的表達仍存在爭議,而且,其在非小細胞肺癌中的具體功能和參與調(diào)節(jié)的機制均不明確。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換(EMT)的概念是1968年Elizabeth Hay提出的,指上皮細胞通過特定程序轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細胞的生物學(xué)過程。EMT過程在惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中起到重要作用。發(fā)生EMT時,間質(zhì)樣細胞通常丟失E-cadherin和ZO-1等上皮樣細胞表面分子,而獲得間質(zhì)樣細胞標志N-cadherin和Vimentin,并伴隨著轉(zhuǎn)錄因子Twist、Snail和Slug的上調(diào)。在我們的研究中,我們發(fā)現(xiàn)ENO1能使N-cadherin、Vimentin和Snail的表達水平增加,使E-cadherin的表達水平下降,說明ENO1能通過調(diào)控EMT相關(guān)蛋白的表達來促進非小細胞肺癌細胞的侵襲轉(zhuǎn)移。EMT 是 PI3K/AKT、Wnt、NF-κB、Hedgehog、TGFβ、ERK 和Notch等信號通路參與的生物學(xué)過程。磷脂酰肌醇 3-激酶/蛋白激酶 B(phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B,PI3K/AKT)信號通路參與細胞的生長、增殖和侵襲轉(zhuǎn)移等功能的調(diào)節(jié),是一個重要的信號通路。Akt是PI3K/AKT信號通路的核心,研究發(fā)現(xiàn)活化AKT可調(diào)節(jié)細胞的生物學(xué)功能。FAK是PI3K/AKT信號通路的一個重要的上游分子,已證實FAK磷酸化激活后可激活PI3K/AKT信號通路,從而引起其下游信號的改變,進而觸發(fā)生物學(xué)功能。CD133是一種跨膜糖蛋白,有研究證實CD133在細胞表面的表達下調(diào)細胞分化。目前CD133已作為識別腫瘤干細胞(CSC)的一個標記物廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌,腦癌,肺癌,胰腺癌等癌癥。在許多研究中發(fā)現(xiàn)了 CD133在癌癥中的預(yù)后價值�；�于ENO1和CD 133在肺癌中的研究現(xiàn)狀,本課題的研究目的是明確ENO1在非小細胞肺癌組織中的表達情況,及其在非小細胞肺癌中的功能,并進一步探討ENO1參與非小細胞肺癌調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,為研究NSCLC的發(fā)生發(fā)展提供分子機制;明確ENO1表達與小細胞肺癌的相關(guān)性,明確CD133表達與非小細胞肺癌的相關(guān)性;同時為肺癌的治療提供新的思路。研究內(nèi)容與方法1.ENO1在非小細胞肺癌臨床樣本中表達情況及表達定位的鑒定(1)收集云南醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院外科收治的55例非小細胞肺癌臨床樣本及17例正常肺組織制作石蠟切片,同時收集26例新鮮的均經(jīng)過病理確診的非小細胞肺癌組織、癌旁組織和正常組織(遠離癌灶邊緣5cm),所有組織液氮保存;(2)提取26例新鮮非小細胞肺癌、癌旁組織及其正常組織樣本的總RNA,然后逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,以ARF5作為內(nèi)參,運用實時熒光定量PCR檢測ENO1的相對表達量;(3)用免疫組織化學(xué)法對55例非小細胞肺癌和17例正常肺組織的ENO1表達行定位分析和定量分析,將ENO1表達情況進行統(tǒng)計分析;(4)利用熒光定量PCR和Western blot分別檢測ENO1在非小細胞肺癌細胞株A549、SPCA-1和非癌細胞株HBE中的mRNA和蛋白水平;(5)使用免疫熒光分別檢測ENO1在非小細胞肺癌細胞株A549和SPCA-1中的表達及定位情況。2.ENO1在非小細胞肺癌細胞中的功能研究(1)運用插入ENO1CDS區(qū)的慢病毒感染A549細胞,建立穩(wěn)定過表達ENO1的A549細胞株;采用熒光定量PCR和Western blot鑒定過表達效果;(2)用慢病毒載體穩(wěn)定干擾SPCA-1中ENO1的表達,行實時熒光定量PCR,Western blot檢測其干擾效率;(3)穩(wěn)定下調(diào)ENO1后采用MTT實驗檢測A549和SPCA-1細胞增殖的變化;過表達ENO1后,采用MTT實驗檢測A549和SPCA-1細胞增殖的變化;(4)穩(wěn)定下調(diào)或過表達ENO1后,采用平板克隆形成實驗檢測A549和SPCA-1細胞的克隆形成情況;(5)穩(wěn)定下調(diào)或過表達ENO1后,采用Transwell和Boyden實驗檢測A549和SPCA-1細胞的侵襲和細胞遷移能力的改變;(6)穩(wěn)定下調(diào)或過表達ENO1后,裸鼠皮下成瘤實驗檢測NSCLC細胞體內(nèi)成瘤和增殖能力的改變。3.ENO1在NSCLC中促進增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移的分子機制(1)穩(wěn)定下調(diào)或過表達ENO1后,采用Western blot檢測細胞增殖、EMT通路相關(guān)蛋白的改變,及PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白的變化情況;(2)穩(wěn)定下調(diào)或過表達ENO1引起PI3K/Akt通路相關(guān)蛋白變化后,采用Western blot檢測FAK蛋白的變化情況;(3)人血管緊張素II處理干擾ENO1的SPCA-1細胞后,Western blot檢測FAK、PI3K/Akt及下游相關(guān)蛋白的變化。4.ENO1與小細胞肺癌相關(guān)性的Meta分析5.CD133與非小細胞肺癌相關(guān)性的Meta分析結(jié)果1.ENOl在非小細胞肺癌中高表達采用實時熒光定量PCR方法對收集的26例新鮮的非小細胞肺癌組織、癌旁組織及其正常組織進行檢測,測ENO1在NSCLC和對照非癌組織中的表達情況。與非癌肺組織相比,非小細胞肺癌組織中ENO1mRNA表達水平明顯增高(P0.05)。隨后運用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測了 55例非小細胞肺癌臨床樣本及17例正常肺組織中ENOl的表達和定位,結(jié)果示:ENOl在細胞漿和細胞核中均有表達,但主要位于細胞漿中,由于我們使用的抗-ENO1抗體是非特異性抗體,能同時檢測到胞漿中的ENOl和胞核中的MBP-1,但本研究主要是為了研究ENOl,故該研究只對胞漿定位的ENOl進行評估,其在非小細胞肺癌組織中的表達較正常肺組織上調(diào)(P0.05)。通過細胞免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn),ENOl主要定位于A549和SPCA-1的細胞質(zhì)中,胞核(MBP-1)幾乎不表達。我們通過實時熒光定量PCR方法檢測A549和SPCA-1兩株肺癌細胞和正常肺支氣管上皮細胞HBE中ENOl mRNA的表達情況,結(jié)果表明,兩株肺癌細胞中的ENOl mRNA較正常肺支氣管上皮細胞HBE表達水平高(P0.05)。運用Western blot檢測A549、SPCA-1和HBE細胞中ENOl的表達情況表明,比起正常肺支氣管上皮細胞HBE,兩株肺癌細胞中ENOl的表達上調(diào)。2.穩(wěn)定過表達ENOl可以促進肺癌細胞的增殖、克隆形成和體內(nèi)成瘤能力運用插入ENOl CDS區(qū)的慢病毒感染A549細胞,建立穩(wěn)定過表達ENOl的A549細胞株,用實時熒光定量PCR和Western blot檢測均表明ENOl在A549中過表達成功。在穩(wěn)定過表達ENOl后,對過表達ENOl的A549細胞進行MTT法檢測,觀察其體外存活能力。結(jié)果為:穩(wěn)定過表達ENO1后,細胞的增殖能力較對照組相比增強,生長顯著增快(P0.05)。隨后采用平板克隆形成實驗檢測過表達ENO1后A549細胞的克隆形成能力,結(jié)果表明,穩(wěn)定過表達ENO1后,細胞形成克隆的能力增強(PO.O5)。為了進一步觀察ENO1對體內(nèi)腫瘤的影響,我們采用裸鼠皮下成瘤實驗檢測穩(wěn)定過表達ENO1后A549細胞的成瘤能力發(fā)現(xiàn),與注射對照細胞的裸鼠相比,注射穩(wěn)定過表達ENO1后A549細胞的裸鼠的皮下腫瘤更大更重(P0.05),表明穩(wěn)定過表達ENO1可以促進肺癌細胞的體內(nèi)成瘤能力。3.穩(wěn)定過表達ENOl可以促進肺癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力穩(wěn)定過表達ENO1后,進行的Transwell體外侵襲實驗和Boyden體外遷移實驗結(jié)果顯示,上調(diào)ENO1的表達后,A549的穿膜細胞數(shù)增多(P0.05)。說明ENO1可促進NSCLC細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。4.穩(wěn)定干擾ENOl表達可以抑制細胞增殖、克隆形成和體內(nèi)成瘤能力在SPCA-1中應(yīng)用3個不同的shRNA慢病毒載體干擾ENO1的表達,用實時熒光定量PCR和Western blot技術(shù)分別檢測ENOl mRNA和蛋白水平來驗證干擾效率,篩選出干擾效率較好的片段。實時熒光定量PCR的結(jié)果表達,shENOl的B和C片段對SPCA-1干擾效率較A更好(P0.05)。Western blot技術(shù)檢測的蛋白水平變化與實時熒光定量PCR的結(jié)果相符。保留干擾效率較好的B和C片段,用于后續(xù)實驗的開展。建立穩(wěn)定干擾ENO1的SPCA-1后,對細胞增殖的變化進行了檢測。MTT實驗結(jié)果表明,穩(wěn)定干擾ENO1后,SPCA-1的生長速度明顯較對照組慢(P0.05)。平板克隆實驗的結(jié)果顯示,干擾ENO1后SPCA-1的克隆形成能力明顯降低。裸鼠皮下成瘤實驗表明,與對照組相比,穩(wěn)定干擾ENO1的裸鼠的皮下腫瘤更小更輕(P0.05),表明穩(wěn)定過干擾ENO1可以抑制肺癌細胞的體內(nèi)成瘤能力。5.穩(wěn)定干擾ENOl可以抑制肺癌細胞的侵襲及轉(zhuǎn)移能力穩(wěn)定干擾ENO1后,進行的Transwell體外侵襲實驗和Boyden體外遷移實驗結(jié)果示,下調(diào)ENO1的表達后,SPCA-1的穿膜細胞數(shù)減少(P0.05)。這說明穩(wěn)定干擾ENO1可以抑制非小細胞肺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。6.ENOl調(diào)控了細胞周期和EMT相關(guān)基因的表達為了進一步驗證ENO1影響細胞增殖、侵襲及遷移的機制,我們用Western blot方法檢測了穩(wěn)定過表達ENO1的A549和穩(wěn)定干擾ENO1的SPCA-1細胞中的相關(guān)蛋白表達情況。結(jié)果顯示,穩(wěn)定干擾ENO1抑制了細胞周期相關(guān)蛋白p-Rb(Ser 780)、c-Myc、CyclinDl和CyclinEl的表達,激活了p21的表達;此外,穩(wěn)定干擾ENO1也抑制了EMT相關(guān)蛋白Snail、Vimentin和N-cadherin的表達,而激活了上皮標志物E-cadherin的表達。在穩(wěn)定過表達ENO1的A549細胞中,相關(guān)蛋白表達情況與之恰好相反。7.ENOl 調(diào)控FAK/PI3K/AKT通路PI3K/AKT是細胞內(nèi)重要的信號通路之一,可以參與調(diào)控細胞周期和EMT。通過Western blot,我們檢測了ENO1對PI3K/AKT通路的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),穩(wěn)定干擾ENO1后,磷酸化的PI3K和AKT的表達明顯下調(diào),而總PI3K和AKT的表達無明顯變化,轉(zhuǎn)錄因子β-catenin的表達也明顯下調(diào)。在穩(wěn)定過表達ENO1的A549細胞中,相關(guān)蛋白表達情況與之恰好相反。由此可看出,ENO1調(diào)控了PI3K/AKT信號通路。FAK是PI3K/AKT信號通路的一個上游分子,我們隨后檢測了FAK蛋白的變化,發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定干擾ENO1后,磷酸化FAK的表達明顯下調(diào),而非磷酸化FAK的表達無變化,在過表達ENO1的A549細胞中,結(jié)果與之相反。由此可以推論,ENO1也許是通過激活FAK來調(diào)控PI3K/AKT信號通路的。多項研究均表明人血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)能夠激活磷酸化FAK的表達而不影響非磷酸化FAK的表達。于是,我們引入了Ang Ⅱ來處理干擾ENO1后的SPCA-1細胞,，Western blot檢測Ang Ⅱ處理后的蛋白發(fā)現(xiàn),Ang Ⅱ能夠部分逆轉(zhuǎn)干擾ENO1引起的磷酸化FAK和AKT的下調(diào),但其總蛋白水平未發(fā)生明顯變化,同時也部分逆轉(zhuǎn)了 CyclinDl、c-Myc、p21和β-catenin的表達。這些結(jié)果表明ENO1是FAK/PI3K/AKT通路上游的調(diào)控因子并可調(diào)節(jié)該通路。8.ENO1與小細胞肺癌相關(guān)性的Meta分析應(yīng)用Meta分析探討了 ENO1表達與小細胞肺癌相關(guān)性,分析結(jié)果顯示ENO1表達與小細胞肺癌是不相關(guān)的。9.CD133與非小細胞肺癌相關(guān)性的Meta分析CD133是CSC的一個標記物,應(yīng)用Meta分析探討了 CD 133表達與非小細胞肺癌的相關(guān)性,分析結(jié)果顯示:CD133陽性表達與非小細胞肺癌的細胞低、中分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是相關(guān)的。結(jié)論ENO1在非小細胞肺癌組織中高表達,與非癌細胞相比,ENO1在非小細胞肺癌細胞中也高表達。細胞功能學(xué)實驗表明,ENO1可以促進非小細胞肺癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。機制研究表明,ENO1可以通過調(diào)控細胞周期相關(guān)蛋白 p-Rb(Ser780)、c-Myc、CyclinDl、CyclinEl 和 p21 的表達來促進非小細胞肺癌細胞的增殖;此外,ENO1還可以通過調(diào)控EMT相關(guān)蛋白Snail、Vimentin、N-cadherin和E-cadherin的表達來促進非小細胞肺癌細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。而且,進一步的機制研究表明,ENO1調(diào)控非小細胞肺癌的增殖和侵襲轉(zhuǎn)移是通過激活FAK介導(dǎo)的PI3K/AKT通路來實現(xiàn)的。Meta分析表明,ENO1表達與小細胞肺癌是不相關(guān)的,CD133陽性表達與非小細胞肺癌的細胞低、中分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是相關(guān)的。我們認為ENO1和CD133可能為非小細胞肺癌治療未來研究的新靶點。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2

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6 覃建穎;IL-21和Tc1細胞在非小細胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細胞因子活化殺傷細胞治療非小細胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

本文編號：2650390