發(fā)布時間：2020-11-21 13:27

　　 NLRP3炎癥小體是由NLRP3、ASC以及pro-caspase-1組成的多聚蛋白復(fù)合物�；罨�的NLRP3炎癥小體可以促進(jìn)caspase-1的活化,介導(dǎo)IL-1β以及IL-18的成熟和分泌,進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體不僅能識別外源病原相關(guān)分子模式(PAMPs),如真菌酵母聚糖,而且能夠識別內(nèi)源危險相關(guān)分子模式(DAMPs),如尿酸鹽結(jié)晶、膽固醇結(jié)晶、β淀粉樣肽、不飽和脂肪酸以及神經(jīng)酰胺等。由于NLRP3炎癥小體的活化劑多種多樣,關(guān)于NLRP3炎癥小體活化的具體機(jī)制還不清楚,目前有三種假說:鉀離子外流假說、活性氧產(chǎn)生假說以及溶酶體破碎假說。NLRP3炎癥小體活化失調(diào)會導(dǎo)致許多疾病發(fā)生,如痛風(fēng)、動脈粥樣硬化、神經(jīng)退行性疾病和2型糖尿病等。目前發(fā)現(xiàn)一些NLRP3炎癥小體抑制劑能夠?qū)�NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病起到一定治療效果,但是作用方式不夠直接,而是通過一些上游信號通路起作用,副作用未知,應(yīng)用前景不明。而除了通過抑制NLRP3炎癥小體相關(guān)上游信號抑制炎癥小體活化之外,還可以直接靶向NLRP3炎癥小體組份進(jìn)而影響NLRP3炎癥小體組裝,而ASC和pro-caspase-1不僅在NLRP3炎癥小體中起作用,在其他炎癥小體活化過程中也起著至關(guān)重要的作用。所以特異性靶向NLRP3是抑制NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病的最佳選擇。已經(jīng)有文獻(xiàn)報道CY-09可以直接與NLRP3結(jié)合,通過抑制NLRP3 ATP酶活性進(jìn)而抑制NLRP3炎癥小體的組裝,達(dá)到治療NLRP3相關(guān)疾病的效果。但由于CY-09是一種人工合成的小分子,其應(yīng)用前景還需要進(jìn)一步確定。冬凌草是一種傳統(tǒng)中藥,廣泛用于治療各種炎癥性疾病,近代研究發(fā)現(xiàn)其對癌癥也有一定治療效果。冬凌草甲素是冬凌草的主要成分之一,其能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期停滯等來行使抗癌的功能。目前已有文獻(xiàn)報道,冬凌草甲素能夠通過抑制NF-1κB、MAPK信號通路來抑制炎性細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α分泌,并且對一些炎癥疾病如結(jié)腸炎、敗血癥以及阿爾茲海默癥具有良好的保護(hù)作用。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素具有抗炎功能,但是其作用靶點以及作用機(jī)制還不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素能夠通過碳碳雙鍵與NLRP3 NACHT結(jié)構(gòu)域中279位半胱氨酸共價鍵結(jié)合,影響NLRP3-NEK7相互作用,干擾炎癥小體組裝,進(jìn)而抑制炎癥小體活化。并且發(fā)現(xiàn)對于NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病如腹膜炎、關(guān)節(jié)炎以及2型糖尿病有良好的治療效果。本研究闡明了冬凌草甲素的抗炎機(jī)制,它能夠靶向結(jié)合NLRP3以抑制NLRP3炎癥小體活化,從而行使抗炎功能,并且對于NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病有良好的治療效果,可以作為一種治療相關(guān)疾病的候選藥物。
【學(xué)位單位】：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R285
【部分圖文】：

在適應(yīng)性免疫細(xì)胞上也有表達(dá)。模式識別受體主要分為以下幾大類：位于胞膜??上的Ｔｏｌｌ樣受體（ＴＬＲｓ）、Ｃ型凝集素受體（ＣＬＲｓ），位于細(xì)胞內(nèi)的ＡＩＭ２樣受??體（ＡＬＲｓ）、Ｒ丨Ｇ樣受體（ＲＬＲｓ）以及ＮＯＤ樣受體（ＮＬＲｓ），如圖１．１所示。??ｍｍｍｍ??—＾?＼??ｍｏｃｈｏｎ＾?Ｖ—，??Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ??圖１．１模式識別受體分類及成員（Ｔｈｏｍａｓ?ａｎｄ?Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，?２〇ｌ３）??注：ＰＲＲｓ主要分為ＴＬＲｓ、ＣＬＲｓ、ＮＬＲｓ、ＲＬＲｓ以及其他模式識別受體，不同的模式??識別受體行使不同的功能。??ＴＬＲｓ是一種進(jìn)化高度保守的模式識別受體，目前在哺乳動物中共發(fā)現(xiàn)１２??１??

１．２．?１?ＮＯＤ樣受體的結(jié)構(gòu)與分類??ＮＬＲｓ是一種重要的胞內(nèi)模式識別受體，目前在人中共有２３個家族成員，??根據(jù)其結(jié)構(gòu)的不同，又分為了五個亞家族，具體見圖１．２。ＮＬＲｓ是一類多結(jié)構(gòu)??域蛋白家族，由Ｎ端的效應(yīng)結(jié)構(gòu)域、Ｃ端的富含亮氨酸重復(fù)序列（ＬＲＲ）以及??位于中間的ＮＯＤ結(jié)構(gòu)域組成，Ｎ端結(jié)構(gòu)域有：半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域（ＣＡＲＤ）、??熱蛋白結(jié)構(gòu)域（ＰＹＤ）、酸性結(jié)構(gòu)域（ａｃｉｄｉｃ?ｄｏｍａｉｎ）和桿狀病毒抑制重復(fù)序列??結(jié)構(gòu)域（ＢＩＲｓｈＮＯＤ結(jié)構(gòu)域主要介導(dǎo)蛋白之間的寡聚，Ｎ端的ＣＡＲＤ或者ＰＹＤ??結(jié)構(gòu)域可以通過與其他包含ＣＡＲＤ或者ＰＹＤ結(jié)構(gòu)域的蛋白發(fā)生相互作用，進(jìn)??而介導(dǎo)信號向下游傳遞，ＣＡＲＤ和ＰＹＤ結(jié)構(gòu)域?qū)儆谒劳鼋Y(jié)構(gòu)域超家族，跟凋亡??以及炎癥有密切關(guān)系，Ｃ端的ＬＲＲ結(jié)構(gòu)域主要介導(dǎo)對ＰＡＭＰｓ的識別（Ｆｒａｎｃｈｉ?ｅｔ??ａｌ．，?２００９）。??３??

１．４．?２?ＮＬＲＰ３炎癥小體的活化與調(diào)控??在體外的研宄過程中一般認(rèn)為ＮＬＲＰ３炎癥小體的活化需要兩個過程：預(yù)刺??激以及活化過程（圖１．５）。預(yù)刺激的過程主要是活化ＮＦ－ｋＢ信號通路，引起??ｐｒｏ－ＩＬ－ｌｐ?以及?ＮＬＲＰ３?的表達(dá)上調(diào)（Ｂａｕｅｒｎｆｅｉｎｄ?ｅｔ?ａｌ．，?２００９）。許多?ＴＬＲｓ?以及??ＮＬＲｓ的配基都可以用來預(yù)刺激細(xì)胞。第二過程主要是由ＮＬＲＰ３炎癥小體的刺??激劑通過一系列級聯(lián)信號導(dǎo)致炎癥小體的活化，因為ＮＬＲＰ３炎癥小體刺激劑的??多樣性，現(xiàn)在關(guān)于ＮＬＲＰ３炎癥小體活化的具體機(jī)制還不清楚（Ｈｅ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１６ａ）。??隨著研宄的深入，發(fā)現(xiàn)炎癥小體活化過程中預(yù)刺激信號不只是介導(dǎo)??ｐｒｏ－ＩＬ－ｌｐ以及ＮＬＲＰ３的表達(dá)上調(diào)。有研宄表明預(yù)刺激１０分鐘就可以引起炎癥??小體的活化，而這么短的刺激時間不足以誘導(dǎo)ＮＬＲＰ３表達(dá)的上調(diào)（Ｓｃｆｉｒｏｄｅｒ?ｅｔ?ａｌ．，??２０１２）。另外有研究發(fā)現(xiàn)預(yù)刺激過程中ＮＬＲＰ３會存在泛素化以及磷酸化水平的??變化（Ｐｙ?ｅｔ?ａｌ．，?２０１３；?Ｓｏｎｇ?ｅｔ?ａｌ．，２０１７ｂ）。關(guān)于預(yù)刺激的作用還需要進(jìn)一步探究。??１１??
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前3條

1 馬征;胡春生;張瑩瑩;;冬凌草水提物治療慢性咽炎的臨床療效及其安全性初步研究[J];中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版);2011年02期

2 郭萍;李玉山;郭遠(yuǎn)強(qiáng);;冬凌草化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展[J];藥物評價研究;2010年02期

3 陳穗;劉家榮;張漢東;;Efficacy of Rabdosia Rubescens in the Treatment of Gingivitis[J];Journal of Huazhong University of Science and Technology(Medical Sciences);2009年05期

本文編號：2893070