【摘要】：背景 洛索洛芬鈉（Loxoprofen Sodium）是苯丙酸類非甾體抗炎藥，屬環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，與環(huán)氧化酶結(jié)合，阻斷花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素（PG），發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎作用。臨床上用于骨性關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛以及創(chuàng)傷引起的腫脹、疼痛等骨骼肌肉疾病。目前國內(nèi)主要有普通片劑、普通膠囊等口服制劑，無經(jīng)皮給藥制劑�？诜�給藥，其代謝產(chǎn)物可引發(fā)胃腸道不良反應(yīng)，長期使用容易產(chǎn)生胃腸道副作用。經(jīng)皮給藥制劑可避免對(duì)胃腸道的刺激，提高藥物的生物利用度，結(jié)合藥物的理化性質(zhì)，考慮將其制成經(jīng)皮給藥劑型。 目的 巴布劑具有載藥量大、保濕性好、起效快、使用方便、安全性高等優(yōu)點(diǎn)，有利于藥物的透皮吸收，提高患者的順應(yīng)性。因此，為更好的開發(fā)其臨床應(yīng)用，本文開展了洛索洛芬鈉巴布劑藥學(xué)研究。 方法 1.考察了洛索洛芬及其鈉鹽的理化性質(zhì)。 2.采用高分子聚合物材料為主要基質(zhì)材料，以壓延涂布法為制備工藝，以經(jīng)皮累積滲透量和體外釋放度為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，，以粘著力和感官為參考指標(biāo)進(jìn)行篩選，并采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化巴布劑的處方。 3.建立體外透皮實(shí)驗(yàn)和體外釋放實(shí)驗(yàn)方法及HPLC法測定方法。 4.參照《中華人民共和國藥典》2010年版制劑質(zhì)量通則要求，開展了巴布劑的性狀、pH值、含量測定等初步質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究和安全性評(píng)價(jià)。 5.采用HPLC法-MS/MS分析血藥濃度，開展家兔體內(nèi)洛索洛芬鈉巴布劑初步藥動(dòng)學(xué)研究。 結(jié)果 1.洛索洛芬及其鈉鹽在pH7.4PBS緩沖液中溶解度最大；洛索洛芬油水分配系數(shù)為15.9272，logP值為1.2021；說明洛索洛芬具有較強(qiáng)的親水性，提示可能需要采取適當(dāng)促滲透方式提高藥物經(jīng)皮吸收。 2.正交設(shè)計(jì)確定了巴布劑的制備處方和工藝，即最優(yōu)基質(zhì)處方NP700:6.5g、PVPK90:1g、CMC-Na:3g、甘油：40g、甘羥鋁：0.07g、酒石酸:0.7g、0.5%月桂氮卓酮、10%1,2-丙二醇。采用壓延涂布法為制備工藝。 3.體外透皮實(shí)驗(yàn)，以HPLC法測定洛索洛芬鈉含量，以峰面積對(duì)濃度作線性回歸，得到洛索洛芬鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A=87.604×C-49.182， R=0.9995，線性范圍為8μg/ml～120μg/ml，洛索洛芬鈉平均回收率在99%～101%之間，日內(nèi)、日間精密度均小于1%。 4.體外釋放度實(shí)驗(yàn)，以HPLC法測定洛索洛芬鈉累積釋放量，以峰面積對(duì)濃度作線性回歸，得到洛索洛芬鈉標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為：A=85.743×C+1.1615，N=6，R=0.9997，線性范圍為1.5μg/ml～10.5μg/ml，洛索洛芬鈉平均回收率在99%～101%之間，日內(nèi)、日間精密度均小于2%。 5.HPLC法測定洛索洛芬鈉巴布劑含量，以峰面積(A)對(duì)濃度（C）進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線：A＝88.988C-7.97，R＝0.9999，線性范圍為20μg/ml～80μg/ml，洛索洛芬鈉平均回收率在98%～102%之間，日內(nèi)、日間精密度均小于1%。 6.HPLC-MS/MS法分析血藥濃度，以峰面積比值A(chǔ)i/As對(duì)藥物濃度Ci作線性回歸，得回歸方程：Ai/As=0.2528Ci-0.0329，r=0.9994，線性范圍為10ng/ml～400ng/ml。洛索洛芬鈉平均回收率在65.97%～77.80%之間，日內(nèi)、日間精密度均小于15%。給藥劑量為10g的洛索洛芬鈉巴布劑的AUC_(0→96)為1135.96±63.54ng/ml*h，MRT_(0-t)為12.46±1.23h，C_(max)為95.61±9.89ng/ml，t_(1/2z)為10.00±1.09，T_(max)分別為1.70±0.27h。 7.安全性評(píng)價(jià)表明，洛索洛芬鈉巴布劑無刺激性和過敏性反應(yīng)，提示洛索洛芬鈉巴布劑具有較高的安全性。 8.初步穩(wěn)定性研究表明，巴布劑外觀、pH、含量和經(jīng)皮滲透量、體外釋放度以及有關(guān)物質(zhì)測定，均符合要求。結(jié)論 本文通過對(duì)洛索洛芬鈉理化性質(zhì)研究，以洛索洛芬鈉為水溶性模型藥物，制備洛索洛芬鈉巴布劑。 以水溶性高分子材料聚丙烯酸鈉NP700為骨架，聚維酮K90、羧甲纖維素鈉為增黏劑，明膠為成膜劑，制備洛索洛芬鈉巴布劑，并采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)化處方。所得制品在體外2h釋放基本完全。經(jīng)巴馬香豬離體皮膚試驗(yàn)表明，其透皮行為符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。處方中采用復(fù)合滲透促進(jìn)劑的巴布劑累積透過量，顯著高于不含滲透促進(jìn)劑的空白組和含單一滲透促進(jìn)劑的巴布劑組。初步穩(wěn)定性考察結(jié)果表明，制品在30℃、相對(duì)濕度60%環(huán)境放置6個(gè)月，粘附性、含量、體外釋放度、透皮性能等無顯著改變。體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究表明，平均滯留時(shí)間達(dá)到12.46h，具有較好開發(fā)經(jīng)皮給藥制劑應(yīng)用前景。安全性評(píng)價(jià)表明，洛索洛芬鈉巴布劑沒有刺激性和過敏性反應(yīng)，提示洛索洛芬鈉巴布劑具有較高的安全性。 研究結(jié)果表明，洛索洛芬鈉適合制備經(jīng)皮給藥制劑，為洛索洛芬鈉在治療骨骼肌肉疾病方面提供新的給藥劑型。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號(hào)】：R944.9
【目錄】：

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