中風(fēng)是由于腦部供血受阻而迅速發(fā)展為腦功能損傷的疾病，可分為缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)。

　　大約80％ 的中風(fēng)是由動(dòng)脈閉塞引發(fā)的腦缺血造成的，即缺血性中風(fēng)；超過20％是由顱內(nèi)出血引起的，即出血性中風(fēng)。中風(fēng)已成為世界第二大致死原因。

　　缺血性中風(fēng)治療目的在于清除血栓，恢復(fù)缺血腦組織的供血，但同時(shí)又避免腦出血現(xiàn)象的發(fā)生。由于缺血性腦中風(fēng)的病理生理機(jī)制極為復(fù)雜，因此不同機(jī)制采取需不同的治療方法，主要包括超早期溶栓治療，急性期抗栓治療，以及神經(jīng)保護(hù)藥物使用等。

　　目前對(duì)于引發(fā)和維系腦血栓形成的分子途徑仍然存在很多未知，常用的血小板抑制劑如乙酰水楊酸(ASA)和抗凝劑如低分子量肝素、重組組織纖溶酶原激活劑(tPA)，因治療時(shí)間窗要求較短，且可增加出血危險(xiǎn)，所以其臨床應(yīng)用一直受到一定的限制。

　　中風(fēng)的治療仍然需要更有效更安全的抗血栓藥物? ，其中血小板和凝結(jié)因子作為首要的靶點(diǎn)得到越來越多的關(guān)注。本文綜述了在中風(fēng)小鼠模型實(shí)驗(yàn)中有關(guān)血小板和凝結(jié)物新的病理生理學(xué)觀點(diǎn)，這些基礎(chǔ)研究將激發(fā)“無出血抗血栓”的概念，期待這將在未來的臨床試驗(yàn)中得到實(shí)現(xiàn)。

　　1 血栓形成的基本機(jī)制在正常的生理狀態(tài)下，人體內(nèi)有著復(fù)雜精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此血栓不會(huì)輕易形成。當(dāng)血管受損后，暴露的內(nèi)膜組織可以激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng)，由纖維蛋白和血小板共同組成止血栓子，有效止血。正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗栓特性，它通過表面負(fù)電荷，釋放各種物質(zhì)，防止血小板黏附、聚集，促進(jìn)纖維蛋白溶解、抑制血液凝固過程，使體內(nèi)血液保持液體狀態(tài)及血管暢通起著重要的作用，防止血栓形成。這個(gè)調(diào)節(jié)機(jī)制依賴于人體內(nèi)促凝血物質(zhì)和抗凝血物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡。

　　當(dāng)人體處于疾病狀態(tài)時(shí)，人體的凝血和溶栓機(jī)能失常，導(dǎo)致促凝血物質(zhì)和抗凝血物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，其原因包括血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血流狀態(tài)改變、血液凝固性增高等。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞受到機(jī)械、感染、免疫、化學(xué)物和代謝產(chǎn)物等損傷時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞脫落而導(dǎo)致內(nèi)皮下組織暴露，或各種先天性疾病中的內(nèi)皮細(xì)胞功能缺陷時(shí)，血管壁抗栓作用減弱，同時(shí)，血管壁中存在的潛在促血栓形成機(jī)制產(chǎn)生了有利血栓形成的變化，如vwF、組織因子(TF)等。因此，血管內(nèi)容易形成血栓凝塊，堵塞血管，甚至危及人類生命健康。血栓如果形成在腦動(dòng)脈血管中，將會(huì)導(dǎo)致腦血栓和缺血性中風(fēng)。

　　2 血小板為靶點(diǎn)的治療血栓形成是一個(gè)受到多因素調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程，其中血小板在破損血管壁處的初始粘附、血小板的穩(wěn)定粘附、以及血小板聚集等是止血的必要步驟也是導(dǎo)致閉塞性血管病變關(guān)鍵環(huán)節(jié) 。在血管損傷處，筆耕文化推薦期刊，內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)(subendothelial extracellular ma．trix，ECM)暴露在血流中，激發(fā)血小板附著并活化血小板(初級(jí)止血)，然后激發(fā)凝血系統(tǒng)(二級(jí)止血)，初級(jí)和二級(jí)止血協(xié)同形成富含纖維蛋白的血栓來堵住傷口，啟動(dòng)傷口愈合。ECM中包含多種黏性大分子，如層黏連蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白。血小板能夠通過特異性受體連接到這些大分子上，這些特異性受體在止血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中有不同的作用 。

　　血小板在損傷處附著的機(jī)制很大程度上決定于血液流變條件。流動(dòng)的血液相鄰的層產(chǎn)生剪切力，其中血管壁上的力最大，阻礙血小板的黏附和聚集。

　　在動(dòng)脈血管中高剪切力條件下，血小板開始被束縛到損傷血管壁的內(nèi)皮細(xì)胞基質(zhì)上，完全依賴血小板受體糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib和血管性血友病因子(von Willebrand factor，vwF)的相互作用。GPIb—vwF結(jié)合并不產(chǎn)生穩(wěn)定的血小板黏附而是降低血小板的流動(dòng)速度從而使得它們與高度致血栓膠原蛋白相互作用，這一過程由免疫球蛋白超家族受體GPVI介導(dǎo)。GPVI是有效的信號(hào)．能量轉(zhuǎn)換受體，只在血小板及其前體巨核細(xì)胞中表達(dá)。GPVI連接介導(dǎo)血小板完全活化，胞內(nèi)鈣離子濃度增加。細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)的相互作用上調(diào)了整合蛋白受體的功能，主要是GPIlb／IIIa通過血漿纖維蛋白的連接形成穩(wěn)定的血小板一ECM 的連接和血小板聚集，以進(jìn)一步穩(wěn)定血栓。腦缺血性中風(fēng)中血栓形成機(jī)制也大致相同。

　　血小板在動(dòng)脈血栓和心血管疾病的發(fā)展中起到了非常重要的作用。沒有哪個(gè)單細(xì)胞像血小板這樣引起疾病的高發(fā)病率和高死亡率。通過封閉血小板粘附和聚集的相關(guān)分子通路，來抑制血栓的形成。因此，它也是抗血栓治療的主要治療靶點(diǎn)，為治療腦缺血性中風(fēng)提供新思路。

　　2．1 封閉GPIb—VwF軸 在血流高剪切力條件下GPIb．vwF對(duì)于血小板的黏附起到重要作用，因此GPIb—vwF發(fā)展成為新的抗血栓因子。在最近幾十年內(nèi)，通過各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)脈血栓模型驗(yàn)證了GPIb．vwF抑制劑抗血栓的功效。然而，GPIb．vWF對(duì)腦局部缺血的作用機(jī)制仍然不清楚，在最近的研究表明GPIb．vwF與中風(fēng)的發(fā)展是相關(guān)的。蛋白Ibex(GPIbc~)是vwF的血小板表面受體，通過蛋白間的相互作用血小板可以黏附在受損的血管壁上并進(jìn)一步聚集，最終導(dǎo)致血栓的形成。首先，Kleinschnitz等實(shí)驗(yàn)顯示小鼠用抗GPIbc~藥物在大腦中動(dòng)脈閉塞(tMCAO)小鼠模型上急劇降低了中風(fēng)的梗死面積和大腦功能缺陷 。研究表明GPIb在腦缺血或再灌注損傷中動(dòng)脈血栓的形成起到重要作用 ，GPIb與VwF連接對(duì)于血小板粘附是必須的。vwF是巨核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的多聚糖蛋白。缺乏vwF導(dǎo)致了常見的出血性疾病血性管血友病。為了更深入的了解vwF不同區(qū)域的作用，De Meyer等轉(zhuǎn)入不同的vwF突變基因到vWF缺陷小鼠中。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示vwF連接膠原蛋白和GPIba，而不是GIIb／IIIa，這是中風(fēng)發(fā)展的必要步驟，抑制vwF與膠原的連接是預(yù)防血栓的藥理學(xué)靶點(diǎn)。這些結(jié)果顯示GPIb．vwF軸對(duì)于腦缺血／再灌注病理性血栓的形成至關(guān)重要。MomiS等在guinea豬實(shí)驗(yàn)中風(fēng)模型上用納米抗體ALX 0081針對(duì)vwF的A1結(jié)構(gòu)域，阻止vwF結(jié)合GPIb，有效的溶解顱內(nèi)新的血栓形成并減少腦梗死體積，并且沒有引起顱內(nèi)出血。

　　有研究顯示其他機(jī)制如提高vwF的活性同樣增加中風(fēng)的危險(xiǎn)。vwF的活性是由去整合素樣酶、金屬蛋白酶和血小板反應(yīng)素13(ADAMTS13)共同調(diào)節(jié)的。vwF的活性與多聚體的體積有關(guān)，巨形vwF多聚體甚至可以自發(fā)形成微血栓。為了防止自發(fā)性血栓的形成，巨形的vwF往往被ADAMTS13裂解為小的低活性的分子。缺乏ADAMTS13活性導(dǎo)致血栓性血小板減少性紫癜，包括腦在內(nèi)的許多器官中微血栓閉塞血管。Vujioka等發(fā)現(xiàn)AD—AMTS13缺陷小鼠比野生型小鼠患中風(fēng)幾率大大提高，進(jìn)一步證實(shí)vwF在中風(fēng)后腦血管血栓形成中起到重要作用。相反，將野生型小鼠給予AD．AMTS13處理，梗死灶變小，并無致敏性腦出血。

　　這顯示抑制GPIb—VwF相互作用，同時(shí)裂解VwF本身可能將成為中風(fēng)治療的新策略。