中風是由于腦部供血受阻而迅速發(fā)展為腦功能損傷的疾病，可分為缺血性中風和出血性中風。

　　大約80％ 的中風是由動脈閉塞引發(fā)的腦缺血造成的，即缺血性中風；超過20％是由顱內出血引起的，即出血性中風。中風已成為世界第二大致死原因。

　　缺血性中風治療目的在于清除血栓，恢復缺血腦組織的供血，但同時又避免腦出血現(xiàn)象的發(fā)生。由于缺血性腦中風的病理生理機制極為復雜，因此不同機制采取需不同的治療方法，主要包括超早期溶栓治療，急性期抗栓治療，以及神經保護藥物使用等。

　　目前對于引發(fā)和維系腦血栓形成的分子途徑仍然存在很多未知，常用的血小板抑制劑如乙酰水楊酸(ASA)和抗凝劑如低分子量肝素、重組組織纖溶酶原激活劑(tPA)，因治療時間窗要求較短，且可增加出血危險，所以其臨床應用一直受到一定的限制。

　　中風的治療仍然需要更有效更安全的抗血栓藥物? ，其中血小板和凝結因子作為首要的靶點得到越來越多的關注。本文綜述了在中風小鼠模型實驗中有關血小板和凝結物新的病理生理學觀點，這些基礎研究將激發(fā)“無出血抗血栓”的概念，期待這將在未來的臨床試驗中得到實現(xiàn)。

　　1 血栓形成的基本機制在正常的生理狀態(tài)下，人體內有著復雜精細的調節(jié)機制，因此血栓不會輕易形成。當血管受損后，暴露的內膜組織可以激活血小板和血漿中的凝血系統(tǒng)，由纖維蛋白和血小板共同組成止血栓子，有效止血。正常的血管內皮細胞具有抗栓特性，它通過表面負電荷，釋放各種物質，防止血小板黏附、聚集，促進纖維蛋白溶解、抑制血液凝固過程，使體內血液保持液體狀態(tài)及血管暢通起著重要的作用，防止血栓形成。這個調節(jié)機制依賴于人體內促凝血物質和抗凝血物質的動態(tài)平衡。

　　當人體處于疾病狀態(tài)時，人體的凝血和溶栓機能失常，導致促凝血物質和抗凝血物質的動態(tài)平衡遭到破壞，其原因包括血管內皮細胞損傷、血流狀態(tài)改變、血液凝固性增高等。當內皮細胞受到機械、感染、免疫、化學物和代謝產物等損傷時，內皮細胞脫落而導致內皮下組織暴露，或各種先天性疾病中的內皮細胞功能缺陷時，血管壁抗栓作用減弱，同時，血管壁中存在的潛在促血栓形成機制產生了有利血栓形成的變化，如vwF、組織因子(TF)等。因此，血管內容易形成血栓凝塊，堵塞血管，甚至危及人類生命健康。血栓如果形成在腦動脈血管中，將會導致腦血栓和缺血性中風。

　　2 血小板為靶點的治療血栓形成是一個受到多因素調節(jié)的復雜過程，其中血小板在破損血管壁處的初始粘附、血小板的穩(wěn)定粘附、以及血小板聚集等是止血的必要步驟也是導致閉塞性血管病變關鍵環(huán)節(jié) 。在血管損傷處，筆耕文化推薦期刊，內皮細胞外基質(subendothelial extracellular ma．trix，ECM)暴露在血流中，激發(fā)血小板附著并活化血小板(初級止血)，然后激發(fā)凝血系統(tǒng)(二級止血)，初級和二級止血協(xié)同形成富含纖維蛋白的血栓來堵住傷口，啟動傷口愈合。ECM中包含多種黏性大分子，如層黏連蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白。血小板能夠通過特異性受體連接到這些大分子上，這些特異性受體在止血級聯(lián)反應中有不同的作用 。

　　血小板在損傷處附著的機制很大程度上決定于血液流變條件。流動的血液相鄰的層產生剪切力，其中血管壁上的力最大，阻礙血小板的黏附和聚集。

　　在動脈血管中高剪切力條件下，血小板開始被束縛到損傷血管壁的內皮細胞基質上，完全依賴血小板受體糖蛋白(glycoprotein，GP)Ib和血管性血友病因子(von Willebrand factor，vwF)的相互作用。GPIb—vwF結合并不產生穩(wěn)定的血小板黏附而是降低血小板的流動速度從而使得它們與高度致血栓膠原蛋白相互作用，這一過程由免疫球蛋白超家族受體GPVI介導。GPVI是有效的信號．能量轉換受體，只在血小板及其前體巨核細胞中表達。GPVI連接介導血小板完全活化，胞內鈣離子濃度增加。細胞內外信號的相互作用上調了整合蛋白受體的功能，主要是GPIlb／IIIa通過血漿纖維蛋白的連接形成穩(wěn)定的血小板一ECM 的連接和血小板聚集，以進一步穩(wěn)定血栓。腦缺血性中風中血栓形成機制也大致相同。

　　血小板在動脈血栓和心血管疾病的發(fā)展中起到了非常重要的作用。沒有哪個單細胞像血小板這樣引起疾病的高發(fā)病率和高死亡率。通過封閉血小板粘附和聚集的相關分子通路，來抑制血栓的形成。因此，它也是抗血栓治療的主要治療靶點，為治療腦缺血性中風提供新思路。

　　2．1 封閉GPIb—VwF軸 在血流高剪切力條件下GPIb．vwF對于血小板的黏附起到重要作用，因此GPIb—vwF發(fā)展成為新的抗血栓因子。在最近幾十年內，通過各種實驗動脈血栓模型驗證了GPIb．vwF抑制劑抗血栓的功效。然而，GPIb．vWF對腦局部缺血的作用機制仍然不清楚，在最近的研究表明GPIb．vwF與中風的發(fā)展是相關的。蛋白Ibex(GPIbc~)是vwF的血小板表面受體，通過蛋白間的相互作用血小板可以黏附在受損的血管壁上并進一步聚集，最終導致血栓的形成。首先，Kleinschnitz等實驗顯示小鼠用抗GPIbc~藥物在大腦中動脈閉塞(tMCAO)小鼠模型上急劇降低了中風的梗死面積和大腦功能缺陷 。研究表明GPIb在腦缺血或再灌注損傷中動脈血栓的形成起到重要作用 ，GPIb與VwF連接對于血小板粘附是必須的。vwF是巨核細胞和內皮細胞產生的多聚糖蛋白。缺乏vwF導致了常見的出血性疾病血性管血友病。為了更深入的了解vwF不同區(qū)域的作用，De Meyer等轉入不同的vwF突變基因到vWF缺陷小鼠中。這項實驗顯示vwF連接膠原蛋白和GPIba，而不是GIIb／IIIa，這是中風發(fā)展的必要步驟，抑制vwF與膠原的連接是預防血栓的藥理學靶點。這些結果顯示GPIb．vwF軸對于腦缺血／再灌注病理性血栓的形成至關重要。MomiS等在guinea豬實驗中風模型上用納米抗體ALX 0081針對vwF的A1結構域，阻止vwF結合GPIb，有效的溶解顱內新的血栓形成并減少腦梗死體積，并且沒有引起顱內出血。

　　有研究顯示其他機制如提高vwF的活性同樣增加中風的危險。vwF的活性是由去整合素樣酶、金屬蛋白酶和血小板反應素13(ADAMTS13)共同調節(jié)的。vwF的活性與多聚體的體積有關，巨形vwF多聚體甚至可以自發(fā)形成微血栓。為了防止自發(fā)性血栓的形成，巨形的vwF往往被ADAMTS13裂解為小的低活性的分子。缺乏ADAMTS13活性導致血栓性血小板減少性紫癜，包括腦在內的許多器官中微血栓閉塞血管。Vujioka等發(fā)現(xiàn)AD—AMTS13缺陷小鼠比野生型小鼠患中風幾率大大提高，進一步證實vwF在中風后腦血管血栓形成中起到重要作用。相反，將野生型小鼠給予AD．AMTS13處理，梗死灶變小，并無致敏性腦出血。

　　這顯示抑制GPIb—VwF相互作用，同時裂解VwF本身可能將成為中風治療的新策略。