發(fā)布時(shí)間：2020-10-29 07:03

　　 炎癥反應(yīng)及其產(chǎn)生的炎癥因子是心血管疾病等慢性病的重要誘因。2012年我國(guó)居民慢性病死亡率為533/10萬(wàn),占總死亡人數(shù)的86.6%,而不合理的膳食結(jié)構(gòu)是主要危險(xiǎn)因素。因此,通過膳食因素調(diào)節(jié)體內(nèi)炎癥因子對(duì)慢性疾病的一級(jí)預(yù)防十分重要。作為膳食中最主要的多不飽和脂肪酸,越來越多的研究關(guān)注于亞油酸(C18:2 n-6,LA)和α-亞麻酸(C18:3 n-3,ALA)在炎癥反應(yīng)中的作用。由于在體內(nèi),LA和ALA共享同一代謝通路,彼此之間存在競(jìng)爭(zhēng),因此膳食中LA和ALA的比例十分重要。然而,關(guān)于LA和ALA的比例對(duì)炎癥因子的影響,現(xiàn)有研究結(jié)果并不統(tǒng)一,有些甚至互相矛盾,無法得出一致的結(jié)論。因此,本論文首先通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析分別研究了ALA和LA對(duì)人體內(nèi)多種炎癥因子濃度的影響,然后從試驗(yàn)人群和試驗(yàn)設(shè)計(jì)的相關(guān)因素入手,分析了可能造成不同研究間結(jié)果不一致的原因。其次,在健康小鼠中研究了Fads2基因型和LA/ALA攝入比例對(duì)高度不飽和脂肪酸(HUFA)合成通路和促炎細(xì)胞因子基因表達(dá)的影響。最后,研究了LA/ALA攝入比例在不同炎癥反應(yīng)強(qiáng)度下對(duì)促炎細(xì)胞因子的作用,并探討其可能作用機(jī)理。主要研究結(jié)果如下:首先,綜合ALA對(duì)體內(nèi)炎癥因子影響的人體隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果并進(jìn)行meta分析,共納入31項(xiàng)研究,涉及來自5大洲13個(gè)國(guó)家的3032人。結(jié)果表明,提高膳食中ALA的攝入量(在1-14g/日范圍內(nèi))對(duì)血液中細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、白介素-6、脂聯(lián)素和單核細(xì)胞趨化蛋白-1)、急性期蛋白(C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、纖溶酶原激活劑抑制物-1的活性及抗原和血漿淀粉樣蛋白A)和黏附分子(可溶性細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和E-選擇凝集素)共11種炎癥因子的濃度或活性均沒有顯著影響。但是亞組分析結(jié)果顯示,在年齡較大(50)或非健康人群中,提高ALA攝入能顯著降低纖維蛋白原濃度。此外,meta回歸分析發(fā)現(xiàn),ALA對(duì)CRP的作用可能受到血液中CRP初始濃度的影響,在初始濃度較高的人群中,ALA對(duì)降低CRP濃度有一定的促進(jìn)作用。上述分析表明,盡管總體看來ALA的攝入對(duì)體內(nèi)炎癥因子水平?jīng)]有顯著影響,但是在體內(nèi)炎癥反應(yīng)程度較高的人群中,ALA可能會(huì)起到降低CRP和纖維蛋白原的作用。其次,以現(xiàn)有人體隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為基礎(chǔ),研究提高LA攝入量對(duì)體內(nèi)炎癥因子的影響,共納入73篇文獻(xiàn),涉及6大洲22個(gè)國(guó)家的4209人。結(jié)果表明,與18碳及以下長(zhǎng)度的脂肪酸相比,LA并不能對(duì)血液中細(xì)胞因子、急性期蛋白和黏附分子共11種炎癥因子產(chǎn)生顯著影響。但亞組分析和meta回歸分析結(jié)果均表明,當(dāng)LA攝入量提升幅度較高時(shí)(12g/日),LA會(huì)升高血液中CRP的濃度。與EPA和DHA等長(zhǎng)鏈n-3脂肪酸相比,提高LA攝入量能提高CRP的程度,而且在年齡超過50歲或者非健康人群中效果更顯著,這與前一章中的結(jié)果吻合。除此之外,LA對(duì)其它炎癥因子沒有顯著影響。與共軛亞油酸相比,LA對(duì)體內(nèi)炎癥因子的濃度沒有顯著影響。上述結(jié)果說明提高LA的攝入量基本不會(huì)對(duì)炎癥因子產(chǎn)生顯著影響,但是在LA攝入量提高幅度較大時(shí),降低LA攝入會(huì)起到降低CRP濃度的作用。再次,由于Fads2是LA和ALA合成HUFA的限速步驟,以Fads2基因表達(dá)僅為正常小鼠一半的雜合基因小鼠(HET)為模型,研究了Fads2基因型在不同LA/ALA攝入比例(1:1、7:1和44:1)的膳食中對(duì)HUFA合成通路和炎癥因子的影響。當(dāng)攝入比例較高時(shí)(44:1),合成通路中四種基因Fads2、Fads1、Elovl5和Elovl2的表達(dá)全部上升,組織中ARA的含量也大幅提高,同時(shí)EPA和DHA等n-3脂肪酸急劇下降。而在HET小鼠中,Fads1的基因表達(dá)補(bǔ)償性地上升,導(dǎo)致了C20:3 n-6的含量下降,這也解釋了HET和野生型小鼠肝臟中ARA的含量?jī)H有微小差異的原因�？傮w而言,LA/ALA的攝入比例對(duì)HUFA合成通路的影響程度顯著高于Fads2基因型。但是,在健康狀態(tài)下(沒有炎癥刺激)LA/ALA或Fads2基因型均不會(huì)影響大腦和肝臟中促炎細(xì)胞因子的基因表達(dá)。最后,我們通過脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小鼠炎癥模型,研究了膳食中LA/ALA攝入比例在不同炎癥反應(yīng)強(qiáng)度下對(duì)炎癥因子的影響,并探討其可能作用機(jī)理。小鼠飼喂三組LA/ALA比例分別為1:1、7:1和44:1的飼料3個(gè)月后,接受不同濃度(0、5和50μg/kg體重)LPS的腹腔注射,結(jié)果表明,在LPS注射組中,肝臟磷脂中的ARA比例與前列腺素E2(PGE2)呈高度正相關(guān),在5μg/kg和50μg/kg劑量組的相關(guān)系數(shù)分別為0.731和0.510;而大腦中PGE2的含量則不受LA/ALA攝入比變化的影響。白介素(Il)1b、Il6、腫瘤壞死因子(Tnf)和環(huán)氧合酶-2的基因表達(dá)量隨LPS注射濃度增加而增加。在50μg/kg劑量組中,較低LA/ALA(1:1)膳食能顯著降低肝臟中Il1b和Il6的mRNA表達(dá),同時(shí)也能降低大腦皮質(zhì)和海馬體中Tnf的基因表達(dá)。此外,只有高劑量LPS注射組的小鼠肝臟中,PGE2的含量與Il6(r=0.417)和Tnf(r=0.421)的基因表達(dá)呈顯著正相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明,在機(jī)體存在一定程度炎癥反應(yīng)的條件下,LA/ALA攝入比例為1:1時(shí)能抑制ARA合成的PGE2含量并降低細(xì)胞因子的基因表達(dá)。否則,PGE2和促炎細(xì)胞因子可能存在正向相互作用,從而加劇或延長(zhǎng)炎癥反應(yīng),增加慢性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述,當(dāng)體內(nèi)存在一定程度炎癥反應(yīng)時(shí),通過提高ALA或者大幅度降低LA的攝入量從而降低LA/ALA的攝入比例,可以降低體內(nèi)炎癥因子的水平,其機(jī)理可能是通過抑制脂肪酸及其衍生物和促炎細(xì)胞因子之間的相互作用。但在健康人群(體內(nèi)炎癥程度較低或處于正常水平)中,ALA和LA對(duì)炎癥因子幾乎沒有影響。本論文為合理調(diào)整脂肪攝入結(jié)構(gòu),以及公共營(yíng)養(yǎng)衛(wèi)生政策的制定提供理論依據(jù),對(duì)進(jìn)一步闡明功能性脂肪酸對(duì)炎癥反應(yīng)的影響及作用機(jī)理具有重大意義。
【學(xué)位單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R151
【部分圖文】：

第一章 緒論第一章 緒論1.1 炎癥以及炎癥因子炎癥是機(jī)體抵抗感染以及其他損傷的自主防御機(jī)制。它能夠消滅病原、修復(fù)組織，同時(shí)幫助維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。典型的炎癥表現(xiàn)有紅、腫、熱、痛以及功能喪失，這一過程涉及到多種類型的細(xì)胞及由其產(chǎn)生的大量化學(xué)介質(zhì)。當(dāng)機(jī)體受到病原感染或其他觸發(fā)機(jī)制（如組織損傷）時(shí)，大量血液及白細(xì)胞流向炎癥始發(fā)地。一系列的細(xì)胞通路被激活，包括 Toll 樣受體、轉(zhuǎn)錄因子 NFκB 和炎性小體的形成并釋放多種促炎細(xì)胞因子。這一過程還涉及到局部血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及各種不同類型的細(xì)胞共同參與的一系列生化反應(yīng)[1–3]。

第一章 緒論LOVL-2 基因表達(dá)）完成，它特異性催化 20 碳及以上的 PUFA（延長(zhǎng)酶-5 則更多地于 18 碳的 PUFA）。直到 Δ-6 去飽和酶的第二次催化脫氫，這些反應(yīng)均在細(xì)胞的網(wǎng)完成。而 DPA n-6 和 DHA合成的最后一步 β-氧化則需要轉(zhuǎn)移到過氧化物酶體中[48]。最近的研究表明，在沒有 Δ-6 去飽和酶活性的 MCF-7 細(xì)胞中，Δ-4 去飽和由 FADS2 基因表達(dá)）也能催化由 C22:4 n-6 和 C22:5 n-3 直接分別合成 DPA n-6 HA[49]。

人們發(fā) HUFA 合成通路中的關(guān)鍵基因上的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與體內(nèi)PUFA 的含量有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了三種 FADS 基因（FADS1-3），它們形成的基因簇位于人類 11 號(hào)染色體上（11q12-13.1），長(zhǎng)度不到 100kb。FADS2 與 FADS1以“頭對(duì)頭”而和 FADS3 以“腳對(duì)腳”的方式排列（圖 1-3）。FADS3 基因與 FADS2 和FADS1 分別有 62%和 52%的相似度，但是目前關(guān)于它的報(bào)道極少，而且沒有證據(jù)表明它參與了 HUFA體內(nèi)合成的去飽和過程。2006 年，Schaeffer 等最先報(bào)道了 FADS1 和 2基因簇上的常見遺傳變異及他們之間的重組單倍體與血漿磷脂中 PUFA 組成有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[62]。與主要等位基因相比，SNP中的次要等位基因攜帶者血液中的 LA，C20:2 n-6、雙高 γ-亞麻酸（C20:3 n-6，DGLA）和 ALA 升高，同時(shí) ARA、C22:4 n-6、EPA 和DPA n-3 的含量降低。此后，其它研究發(fā)現(xiàn)了更多的 SNP 與體內(nèi) PUFA 含量的關(guān)聯(lián)（綜述于[63]）。此外，越來越多的研究聚焦在 FADS 基因簇上的 SNP 與臨床病癥的關(guān)聯(lián)上，例如對(duì)血脂[64–66]、炎癥因子[67]、心智能力[68]、心血管疾病[69–71]、哮喘[72]和二型糖尿病[73]等的影響。這些結(jié)果表明，遺傳變異因素能通過改變 n-6 和 n-3 脂肪酸的合成效率從而在慢性疾病的產(chǎn)生和發(fā)展過程中扮演一定的角色。因此個(gè)性化營(yíng)養(yǎng)，或精準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)，在疾病預(yù)防和提升人民健康水平方面會(huì)發(fā)揮重大的作用[74]。

本文編號(hào)：2860557