發(fā)布時(shí)間：2020-10-22 06:01

　　 全球大約有20億人為乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus,HBV)感染者,2.4億人處于慢性感染狀態(tài),因此HBV感染是一項(xiàng)重大的全球性公共衛(wèi)生問題。目前,我國有HBV慢性感染者9300萬,包含了2000萬的慢性HBV患者,其中超過半數(shù)的HBV慢性感染者來源于母嬰傳播(mother-to-child transmission,MTCT)。對(duì)新生兒接種乙肝疫苗(Hepatitis B vaccine,Hep B)是阻斷HBV母嬰傳播的最有效的方式,但流行病學(xué)調(diào)查顯示,5-10%的健康個(gè)體在接受標(biāo)準(zhǔn)化疫苗注射之后無法產(chǎn)生保護(hù)性抗體。許多因素都會(huì)影響機(jī)體的免疫應(yīng)答,宿主遺傳因素作為其中最重要的一種,其與乙肝疫苗免疫應(yīng)答的關(guān)聯(lián)已被廣泛證實(shí)。在影響免疫應(yīng)答的宿主遺傳因素中,細(xì)胞因子的遺傳變異也發(fā)揮了重要的作用。白細(xì)胞介素-10(Interleukin-10,IL-10)作為一種細(xì)胞因子,可以通過下調(diào)抗原提呈細(xì)胞(Antigen presenting cells,APC)表面人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)分子的表達(dá)水平從而抑制其活性,并最終引起免疫抑制。IL-10通過與IL-10受體(Interleukin-10 receptor,IL-10R)結(jié)合來引發(fā)一系列的生物效應(yīng),影響機(jī)體對(duì)抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。位于IL-10及IL-10R1區(qū)域的基因變異會(huì)影響兩者各自的表達(dá)水平,同時(shí),也可能會(huì)影響IL-10分子與其受體的結(jié)合能力,最終干擾機(jī)體的免疫反應(yīng)。目的:在HBsAg(+)/HBeAg(-)母親分娩的新生兒中,探索IL-10和IL-10R1單核苷酸多態(tài)性與乙肝疫苗免疫應(yīng)答的關(guān)系。方法:自2012年7月至2015年7月,在吉林大學(xué)第一醫(yī)院,本研究共招募了參加HBV母嬰傳播阻斷項(xiàng)目的753例HBs Ag(+)/HBeAg(-)母親及其新生兒,剔除了40例未遵循標(biāo)準(zhǔn)化乙肝疫苗注射流程、血液樣本量不足、非中國漢族新生兒及基因分型失敗的個(gè)體后,共713例研究對(duì)象納入到分析當(dāng)中。713例嬰兒均在出生后2小時(shí)內(nèi)肌內(nèi)注射100IU乙型肝炎免疫球蛋白(Hepatitis B immune globulin,HBIG)和10μg Hep B,于1月齡及6月齡分別注射一針10μg HepB。采集末次免疫后一個(gè)月的靜脈血檢測(cè)乙肝表面抗原及表面抗體水平。提取未感染新生兒的外周血DNA,用飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)對(duì)IL-10的rs1800871、rs1800896、rs3021094和rs3790622位點(diǎn)及IL-10R1 rs2282494、rs2508450和rs4252249位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。對(duì)新生兒的anti-HBs及母體HBV DNA病毒載量進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換使其接近正態(tài)分布。計(jì)量資料應(yīng)用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。計(jì)數(shù)資料采用χ~2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。利用非條件Logistic回歸方法,分析新生兒乙肝疫苗免疫低應(yīng)答的相關(guān)危險(xiǎn)因素。采用協(xié)方差分析比較不同基因型攜帶者間的表面抗體水平差異。應(yīng)用SNPStats軟件進(jìn)行單體型分析,GMDR軟件用于分析基因與基因之間的交互作用。結(jié)果:(1)IL-10 rs3021094 GG基因型、IL-10 rs3790622 GA基因型和A等位基因在低應(yīng)答組的頻率高于高應(yīng)答組(P=0.044,P=0.049,P=0.027)。(2)IL-10 rs3021094GG基因型、IL-10 rs3790622 GA+AA基因型及人工喂養(yǎng)與新生兒乙肝疫苗免疫低應(yīng)答相關(guān)(OR=3.74,95%CI=1.47-9.49;OR=3.05,95%CI=1.22-7.61;OR=2.75,95%CI=1.09-6.94)。(4)IL-10 rs3021094 GG基因型與TT+GT基因型相比,抗體滴度較低(P=0.029);與非人工喂養(yǎng)相比,人工喂養(yǎng)的新生兒抗體滴度較低(P0.001)。(5)未發(fā)現(xiàn)單體型與乙肝疫苗免疫應(yīng)答之間存在關(guān)聯(lián)。(6)未發(fā)現(xiàn)IL-10和IL-10R1之間存在基因-基因交互作用。結(jié)論:IL-10單核苷酸多態(tài)性與新生兒乙肝疫苗免疫應(yīng)答相關(guān)。識(shí)別這些具有免疫低應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)的新生兒能為乙肝疫苗的個(gè)體化預(yù)防策略提供依據(jù)。
【學(xué)位單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R186
【部分圖文】：

圖 1.1 IL-10/IL-10R1 信號(hào)通路機(jī)制圖IL-10的生物活性還有很多，如在腫瘤微環(huán)境中通過對(duì)免疫應(yīng)答的抑制作用來幫助腫瘤細(xì)胞實(shí)現(xiàn)免疫逃逸過程等等。目前，我們對(duì)IL-10的 免疫活性尚缺乏系統(tǒng)而全面的了解。對(duì)IL-10/IL-10R信號(hào)通路影響免疫應(yīng)答的具體機(jī)制進(jìn)行完善和進(jìn)一步研究具有十分重要的意義。1.6 立題依據(jù)位于 IL-10 及 IL-10R1 區(qū)域的基因變異可能會(huì)影響兩者各自的表達(dá)水平，同時(shí)，也可能會(huì)影響 IL-10 分子與其受體的結(jié)合能力，進(jìn)而影響 IL-10/IL-10R1 通路的作用，最終干擾機(jī)體的免疫反應(yīng)。目前已有一些研究顯示 IL-10 及 IL-10R1基因多態(tài)性與新生兒的 HepB 免疫應(yīng)答水平相關(guān)。以新生兒作為研究對(duì)象，消除

第 2 章 材料與方法圖 2.1 研究對(duì)象的篩選流程圖2.1.3 研究對(duì)象免疫接種方案所有新生兒均在產(chǎn)后 2 小時(shí)內(nèi)注射一針 100IU 的 HBIG(接種部位：左上臂)及 10μg 漢遜酵母重組 HepB(接種部位：右上臂), 并于新生兒 1 月齡及 6 月齡時(shí)再各自接種一針劑量為 10μg 的漢遜酵母重組 HepB。采集嬰兒 7 月齡的靜脈血進(jìn)行乙肝表面抗原及表面抗體滴度的檢測(cè)。2.2 資料收集本研究收集了孕婦的乙肝五項(xiàng)、HBV DNA 病毒載量、孕期是否接受抗病毒治療、胎齡及生產(chǎn)方式等信息；收集了新生兒的性別、民族、出生體重、喂養(yǎng)方式、是否遵循標(biāo)準(zhǔn)化乙肝疫苗接種流程注射等資料。相關(guān)信息通過乙肝孕婦母嬰阻斷門診和電話隨訪獲取。母親 HBV DNA 病毒載量≥2000 IU/ml 且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanineaminotransferase，ALT)值兩倍于正常值上限(upper level of normal range ，ULN)的乙肝孕婦在妊娠中晚期接受抗病毒治療，治療藥物為替比夫定。本研究中共 5例新生兒母親接受了替比夫定治療。9
【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2851204