發(fā)布時間：2016-11-11 13:17

  本文關(guān)鍵詞：血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的作用及機(jī)制研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《中南大學(xué)》 2014年

血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成的作用及機(jī)制研究

王香  

【摘要】：研究背景：心血管疾病是威脅人類健康的第一大殺手,而血管生成在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著非常重要的作用。大量研究表明動脈粥樣斑塊內(nèi)血管生成對動脈粥樣硬化性疾病的進(jìn)展和斑塊的破裂起著非常重要的作用。有研究證實(shí)血管緊張素Ⅱ可促進(jìn)動脈粥樣斑塊的形成和主動脈瘤的破裂；而在動脈粥樣斑塊區(qū)域和動脈瘤破口區(qū),微血管富集；同時大量的研究亦表明血管緊張素Ⅱ能夠誘導(dǎo)各型內(nèi)皮細(xì)胞的增值、遷移及血管生成。但血管緊張素Ⅱ是如何促血管生成的呢,目前其作用機(jī)制仍不明確。 然而,近來有研究證實(shí)缺血、ox-LDL、血管緊張素Ⅱ等作為刺激因素均能誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的非折疊蛋白反應(yīng)從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；在腫瘤和腎臟上皮細(xì)胞,非折疊蛋白反應(yīng)尤其是IRE1信號通路介導(dǎo)血管生成,其主要通過上調(diào)VEGF的表達(dá)誘導(dǎo)血管生成。故我們設(shè)想血管緊張素Ⅱ是否通過AT1受體激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的IRE1通路上調(diào)VEGF的表達(dá)從而誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞生成血管,并進(jìn)一步探討其中的具體機(jī)制。 方法：(1)不同濃度的血管緊張素Ⅱ(OnM、0.1nM、1nM、10nM、30nM)處理臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞24小時后,種于matrix膠,37℃孵育16-18小時,顯微鏡下觀察并拍照； (2)不同濃度的血管緊張素Ⅱ(OnM、0.1nM、1nM、10nM、30nM)處理臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞24小時后,收集胞漿蛋白,Western Blot法檢測GRP78、IRE1、JNK蛋白水平的表達(dá)； (3)不同濃度的AT1受體拮抗劑氯沙坦(1uM、3uM、10uM)、AT2受體特異性抑制劑PD123319(10μM)預(yù)處理HUVEC1小時后,再加入1nM AngⅡ處理24小時,及PD123319(10μM)、氯沙坦(10uM)單獨(dú)處理HUVEC24小時后,收集細(xì)胞,種于matrix膠,37℃孵育16-18小時,顯微鏡下觀察并拍照； (4)氯沙坦(10μM)、IRE1特異性抑制劑irestatin9389(2.5μM)、JNK特異性抑制劑SP600125(10μM)、p38MAPK特異性抑制劑SB203580(10μM)預(yù)處理HUVEC1小時后,再加入1nMAngⅡ處理24小時,收集細(xì)胞,matrix膠上行血管生成試驗(yàn),顯微鏡下觀察并拍照； (5)氯沙坦(10μM)、irestatin9389(2.5μM)、SP600125(10μM)、SB203580(10μM)預(yù)處理HUVEC1小時后,再加入1nM AngⅡ處理24小時,及1nM AngⅡ單獨(dú)處理24小時后,收集胞漿蛋白,Western Blot法檢測GRP78、IRE1、JNK、VEGF、p38MAPK的表達(dá)； (6)氯沙坦(10μM)、irestatin9389(2.5μM)、SP600125(10μM)、SB203580(10μM)預(yù)處理HUVEC1小時后,再加入1nMAngⅡ處理24小時,及1nM AngⅡ單獨(dú)處理24小時后,提取細(xì)胞RNA,采用半定量PCR檢測GRP78、IRE1、JNK的轉(zhuǎn)錄水平。 結(jié)果：(1)AngⅡ誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成并觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：AngⅡ(0.1nM、1nM、10nM、30nM)可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞血管生成,且呈拋物線樣濃度相關(guān)性,以1nM時血管生成最為顯著；與促血管生成效應(yīng)一致,AngⅡ (0.1nM、1nM、10nM、30nM)明顯增加內(nèi)皮細(xì)胞GRP78、IRE1、JNK蛋白水平的表達(dá),且以1nM時最為顯著； (2) AngⅡ通過AT1受體介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成：AT1受體拮抗劑氯沙坦(1μM,3μM,10μM)呈濃度依賴性的抑制AngⅡ誘導(dǎo)的血管生成,10μM時抑制作用最為明顯；而AT2受體特異性抑制劑PD123319(10μM)對AngⅡ誘導(dǎo)的血管生成無明顯作用； (3)AT1受體/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑在AngⅡ誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成中的作用：AT1受體拮抗劑氯沙坦、IRE1特異性抑制劑irestatin9389、JNK特異性抑制劑SP600125、p38MAPK特異性抑制劑SB203580均能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的血管生成； (4)AT1受體／內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑對AngⅡ誘導(dǎo)的VEGF表達(dá)的作用：AngⅡ顯著增加VEGF蛋白水平的表達(dá),而氯沙坦、irestatin9389、SP600125、SB203580均能不同程度的抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VEGF蛋白水平的表達(dá)； (5) AngⅡ與AT1R/IRE1/JNK/p38MAPKs途徑的關(guān)系：氯沙坦可抑制AngⅡ誘導(dǎo)的GRP78蛋白水平及mRNA的表達(dá),而irestatin9389、SP600125、SB203580均無此抑制作用；氯沙坦、irestatin9389均能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的IRE1蛋白水平及mRNA的表達(dá),而SP600125、SB203580對IRE1的表達(dá)無影響；氯沙坦、irestatin9389、SP600125均能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的JNK蛋白水平及mRNA的表達(dá),而SB203580對此無影響；以上所有抑制劑均能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的p38MAPK蛋白水平的表達(dá)。 結(jié)論：AngⅡ可通過AT1受體激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激IRE1/JNK/p38MAPK通路上調(diào)VEGF蛋白水平表達(dá),從而誘導(dǎo)HUVEC的血管生成。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R54
【目錄】：

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