發(fā)布時間：2020-11-11 04:18

　　 背景:顱內(nèi)動脈瘤(cerebral aneurysms,CAs)破裂是蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的主要原因,其致殘率、致死率極高。目前未破裂CAs的主要治療手段是顯微手術(shù)夾閉和/或血管內(nèi)栓塞。目前臨床上尚沒有安全有效的非侵入性治療藥物。最近的研究表明內(nèi)皮功能障礙或損傷,及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性炎癥在CAs形成和進(jìn)展破裂過程中發(fā)揮著重要作用。我們前期臨床研究表明,內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells,EPCs)循環(huán)水平下降和功能受損與CAs的形成密切相關(guān)�；�于此,我們猜測調(diào)控血管炎癥和受損的循環(huán)EPCs水平可能會對CAs進(jìn)展起到一定的保護(hù)作用。目的:(1)探討阿司匹林(aspirin)對動脈瘤性血管重塑退化的影響,并闡明其可能的作用機(jī)制。(2)探討靜脈移植臍血源性內(nèi)皮集落形成細(xì)胞(endothelial colony-forming cells,ECFCs)對動脈瘤性血管重塑退化的影響,并闡明其可能的作用機(jī)制。方法:(1)7周齡雄性Sprague–Dawley(SD)大鼠(n=20/組)隨機(jī)分為正常大鼠組,CA組和CA+aspirin組。采用無創(chuàng)鼠尾血壓檢測法檢測大鼠在未麻醉狀態(tài)下的血壓值。深麻醉成功后,取血檢測循環(huán)CD34+CD133+EPCs水平、血小板凝集率和血小板計數(shù)。剝離右側(cè)大腦前動脈/嗅動脈(right anterior cerebral artery/olfactory artery,ACA/OA)分叉部血管,行Verhoeff Van Gieson染色對CAs形態(tài)學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行評估。行免疫組織化學(xué)染色評估瘤壁內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞的浸潤情況。行RT-PCR檢測瘤壁內(nèi)MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1和VCAM-1的表達(dá)水平。(2)7周齡雄性SD大鼠(n=30/組)隨機(jī)分為正常大鼠組,CA+saline組和CA+ECFCs移植組。血壓值和右側(cè)ACA/OA分叉部血管形態(tài)學(xué)表現(xiàn)按照方法(1)中描述進(jìn)行評估。行免疫組織化學(xué)染色評估瘤壁內(nèi)CD68+巨噬細(xì)胞浸潤和平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells,SMCs)凋亡情況。行RT-PCR檢測瘤壁內(nèi)MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1,VCAM-1,e NOS,Bcl-2和i NOS的表達(dá)水平。結(jié)果:(1)CAs誘導(dǎo)術(shù)后2個月,ACA/OA分叉處表現(xiàn)出動脈瘤性血管壁退行性改變,主要表現(xiàn)為內(nèi)彈力層(internal elastic lamia,IEL)退化崩解斷裂、管壁中層變薄、瘤腔變大向外側(cè)膨出,aspirin干預(yù)治療抑制了以上這些血管壁退行性改變,而沒有對手術(shù)誘導(dǎo)的高血壓值產(chǎn)生影響。aspirin促使EPCs動員入外周血,使受損的CD34+CD133+EPCs循環(huán)水平恢復(fù)接近正常水平。Aspirin降低了血小板凝集率,但并沒有改變血小板的數(shù)量。Aspirin下調(diào)了炎癥因子NF-κB、MCP-1和VCAM-1表達(dá)水平。Aspirin抑制了CD68+巨噬細(xì)胞向血管壁的入侵,同時伴隨著MMP-2和MMP-9表達(dá)下調(diào)和TIMP表達(dá)上調(diào)。(2)與CA+saline組大鼠相比,CA+ECFCs移植組大鼠右側(cè)ACA/OA分叉處血管壁動脈瘤性退行性改變顯著減輕,主要表現(xiàn)為IEL退化崩解斷裂、管壁中層變薄及瘤腔變大向外側(cè)膨出程度減輕,而手術(shù)誘導(dǎo)的高血壓值沒有產(chǎn)生任何變化。ECFCs移植下調(diào)了炎癥因子NF-κB和VCAM-1的表達(dá)水平,上調(diào)了e NOS m RNA的表達(dá)水平,但并有改變MCP-1的表達(dá)水平,同時伴隨著CD68+巨噬細(xì)胞瘤壁浸潤程度的下降。ECFCs移植通過下調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)并上調(diào)TIMP表達(dá),抑制了MMPs介導(dǎo)的血管壁破壞作用。而且ECFCs移植還顛覆了Bcl-2的表達(dá)下調(diào)和i NOS的表達(dá)上調(diào),同時還減少了SMCs凋亡。結(jié)論:(1)本部分研究結(jié)果表明,aspirin通過動員EPCs,減弱巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性血管炎癥和動脈壁重塑對動脈瘤性血管壁退行性改變起到了抑制作用。(2)本部分研究結(jié)果表明,移植ECFCs通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的慢性血管炎癥和過度SMCs凋亡,延緩了動脈瘤性血管壁退行性改變,起到了血管保護(hù)作用。(3)總的來說,aspirin和移植ECFCs作為非侵入性治療手段,有可能成為未破裂CAs手術(shù)治療方式之外的一種可靠補(bǔ)充。
【學(xué)位單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2015
【中圖分類】：R743
【部分圖文】：

炎癥反應(yīng)與顱內(nèi)動脈瘤形成和進(jìn)展的關(guān)系（引自Chalouhi,N.etal.2012[13]

內(nèi)皮祖細(xì)胞參與損傷血管的修復(fù)（引自Hristov,M.etal.2003[44]

疾病狀態(tài)下內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量和功能受損（引自Williamson,K.etal.2012[45]
【共引文獻(xiàn)】

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本文編號：2878733