發(fā)布時(shí)間：2020-10-28 12:02

　　 研究背景:長(zhǎng)期未控制的高血壓患者腦血管對(duì)急性失血調(diào)節(jié)能力降低,其腦組織對(duì)急性缺血缺氧更加敏感。大量研究發(fā)現(xiàn)貧血與腦功能存在密切聯(lián)系,長(zhǎng)期高血壓個(gè)體對(duì)貧血的耐受閾值尚未達(dá)成共識(shí)。急性大量失血后,立即進(jìn)行容量復(fù)蘇可以維持腦灌注壓,但急性等容性血液稀釋及稀釋程度對(duì)這類個(gè)體腦是否產(chǎn)生損傷?損傷程度如何?立即糾正貧血或延遲糾正貧血是否能改善腦損傷無(wú)研究報(bào)道?自發(fā)性高血壓大鼠(Spontaneous Hypertension Rats,SHR)是一種理想的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物�；�于SHR建立等容性血液稀釋模型后,應(yīng)用腦損傷(Traumatic Brain Injury,TBI)標(biāo)記物對(duì)SHR進(jìn)行輕～中度腦損傷的評(píng)估將闡明何種程度的急性等容性時(shí)血液稀釋會(huì)產(chǎn)生何種程度的腦損傷,并為預(yù)防和治療該類可逆性腦損傷提供基礎(chǔ)。研究目的:1、應(yīng)用SHR建立等比例的急性、等容性、失血性血液稀釋動(dòng)物模型;2、研究不同程度的急性等容性血液稀釋對(duì)高血壓大鼠認(rèn)知功能的影響;3、應(yīng)用TBI標(biāo)記物闡述血液稀釋后早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損部位及程度,探討術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙的病因靶點(diǎn)。研究方法:60只成年SHR隨機(jī)分為A組(失血0%)、B組(20%)和C組(40%)。術(shù)前進(jìn)行水迷宮訓(xùn)練和空間記憶的基線測(cè)試。七氟烷全身麻醉后實(shí)施左右腹股溝手術(shù)并完成股動(dòng)脈和股靜脈置管,以實(shí)施體重依賴性的等比例失血(動(dòng)脈端)。失血同時(shí)給予3倍失血量的晶體液輸注維持容量平衡(股靜脈)。手術(shù)結(jié)束后24小時(shí),每組3只SHR實(shí)施安樂死,福爾馬林灌注后取腦組織,石蠟包埋后行TBI標(biāo)記物(膠質(zhì)細(xì)胞酸性蛋白GFAP,淀粉樣前蛋白APP,iBA1和神經(jīng)纖維絲蛋白NF)的免疫組化分析;每組另取3只SHR大腦,分離額顳葉皮質(zhì)及海馬區(qū),比較低氧誘導(dǎo)因子(HIF-α)和神經(jīng)元損傷標(biāo)記物神經(jīng)元性一氧化氮合酶(n-NOS)。各組其余14只SHR繼續(xù)完成空間記憶和工作記憶測(cè)試。結(jié)果:三組SHR術(shù)前和術(shù)后的血紅蛋白(HB)和平均動(dòng)脈壓(MAP)的變化符合實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的等比例失血梯度的血液稀釋模型,術(shù)后各組HB與設(shè)計(jì)的急性等容性失血量成線性關(guān)系,(p0.000)。三組間平均逃逸潛伏期(Escape lantent,EL)術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,術(shù)后隨著失血程度增加,平均EL呈上升趨勢(shì),但各組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p=0.233);C組EL較術(shù)前明顯增加(26.689±8.65 vs 18.13±10.06,F=6.164,p=0.015)。工作記憶:C組大鼠在第一次尋找平臺(tái)所需要的次數(shù)顯著高于A組大鼠(p=0.05,95%CI-6.552～0.001),而探針實(shí)驗(yàn)陰性。失血后,C組HIF-α較A組明顯上調(diào)(皮質(zhì):p=0.023;海馬:p=0.001);在海馬區(qū),B組較A組也存在明顯上調(diào)(p=0.012)。在海馬和皮質(zhì),C組和B組n-NOS較A組顯著增高(C組:皮質(zhì)P= 0.025,海馬P0.001;B組皮質(zhì):p=0.018,海馬p=0.001)。腦損傷免疫組化:尼氏染色顯示C組海馬區(qū)部分胞核縮小且胞體不規(guī)則,可能存在神經(jīng)元損傷;GFAP隨著失血程度的增加,表達(dá)GFAP細(xì)胞的數(shù)量和強(qiáng)度均顯著增加。APP在三組中表達(dá)差異不明顯;IBA1在A組無(wú)表達(dá),在B組和C組少量表達(dá);NF在A組和B組中無(wú)表達(dá),C組出現(xiàn)少量表達(dá)。結(jié)論:本研究成功地建立了等比例的急性等容性血液稀釋的動(dòng)物模型。該模型的行為學(xué)研究發(fā)現(xiàn)大量失血(40%全身血量)對(duì)空間參考記憶有顯著損害且失血后早期學(xué)習(xí)能力受損,對(duì)長(zhǎng)期學(xué)習(xí)能力和工作記憶無(wú)影響。20%和40%失血后24小時(shí),高血壓大鼠的腦皮質(zhì)和海馬區(qū)出現(xiàn)失血程度相關(guān)的低氧保護(hù)反應(yīng);嚴(yán)重失血后24小時(shí)神經(jīng)元形態(tài)發(fā)生變化,但神經(jīng)元數(shù)目無(wú)明顯變化。隨著血液稀釋程度的增加,成年高血壓大鼠腦皮質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞GFAP表達(dá)顯著增加伴有小膠質(zhì)細(xì)胞IBA1表達(dá)輕微增加,神經(jīng)軸突蛋白NF在B組和C組偶有表達(dá)。代表阿爾海默茲病的淀粉樣變性蛋白APP表達(dá)在各組無(wú)差異。表明急性血液稀釋后神經(jīng)功能的改變可能通過星型膠質(zhì)細(xì)胞廣泛受損、部分小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、少量的神經(jīng)元軸突損傷和低氧導(dǎo)致酶類異常表達(dá)等綜合因素誘發(fā)。綜上所述,成年長(zhǎng)期高血壓大鼠在容量復(fù)蘇后,急性失血(40%)較少量失血(20%)和無(wú)失血出現(xiàn)低氧性分子上調(diào)保護(hù)機(jī)制,其中海馬區(qū)域最明顯;嚴(yán)重失血早期,膠質(zhì)細(xì)胞骨架蛋白、膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)蛋白合成、神經(jīng)元胞漿內(nèi)蛋白表達(dá)和神經(jīng)軸索出現(xiàn)損傷,從而影響短期內(nèi)的空間參考記憶,和早期學(xué)習(xí)能力,但不影響遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)能力和工作記憶且發(fā)病機(jī)制不同于阿爾海默茲病公認(rèn)的淀粉樣變性途徑。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R614
【部分圖文】：

博士學(xué)位論文??腦損傷的長(zhǎng)期隨訪，以期明確損傷后大腦發(fā)生的可能改變。如果在急診科能同??時(shí)進(jìn)行ＣＴ和血清腦損傷標(biāo)記物的檢測(cè)，如圖１－１所示，可以對(duì)腦損傷標(biāo)記物的??檢驗(yàn)效能進(jìn)行評(píng)估。最終的理想結(jié)果是，能夠通過簡(jiǎn)單的血清學(xué)腦損傷標(biāo)記物??檢測(cè)，為輕微？中度腦損傷患者提供篩查的依據(jù)，并指導(dǎo)初期處理，如留院觀??察或返回社區(qū)隨訪等。此外，血清腦損傷標(biāo)記物還可以評(píng)估患者預(yù)后以及治療??的恢復(fù)程度。輕度腦損傷患者尤其適用，可以反復(fù)進(jìn)行病情評(píng)估而減少多次ＣＴ??檢查和減少住院觀察時(shí)間。如在兒童的ＴＢＩ研究中發(fā)現(xiàn)血清Ｓ１００ｐ，ＮＳＥ和ＩＬ－６，??在輕微腦損傷１周后下降，在入院時(shí)Ｓ１?ＯＯｐ和ＮＳＥ的水平與最初ＧＣＳ評(píng)分相關(guān)，??而１周后這些血漿標(biāo)記物的水平則與６個(gè)月后的ＧＣＳ評(píng)分相關(guān)，因此Ｓ１００Ｐ和??ＮＳＥ可用于兒童ＴＢＩ損害和臨床預(yù)后的評(píng)估［１１］。新型科技己將檢驗(yàn)所需要的時(shí)??間壓縮至抽血后３０ｍｉｎ以內(nèi)［１２

?第三章研究背景、研究目的、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)資料和方法???方法或成分輸血。本研宄的目標(biāo)是認(rèn)知功能的改變，因此麻醉相關(guān)的因素要盡??可能排除。Ａ組代表經(jīng)過麻醉和手術(shù)但并未出現(xiàn)失血的高血壓大鼠相關(guān)改變；Ｂ??組和Ｃ組則分別代表不需要輸血處理和需要輸血處理的高血壓大鼠在失血后認(rèn)??知能力和腦損傷程度。對(duì)于臨床實(shí)際情況下，高血壓患者在行可能出血的大型??手術(shù)是否要及時(shí)糾正貧血有指導(dǎo)意義。??

組和Ｃ組的ＳＨＲ手術(shù)前后的ＭＡＰ和血紅蛋白濃度差異顯著（ｐ＜０．０００），三組??ＨＢ?和變化率均值分別為?１５０ｇ／ｄＬ，１．７％?（Ａ?組?０％），１１８．８ｇ／ｄＬ，２３．８％（Ｂ?組?２０％）??和９３．８ｇ／ｄＬ，３８．１％（Ｃ組４０％），見圖４－１；圖４－３顯示各組ＳＨＲ血紅蛋白濃度變??化值的散點(diǎn)圖，結(jié)果顯示血紅蛋白濃度與設(shè)計(jì)的急性等容性失血量成線性關(guān)系，??各組間變化率接近實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的分組模型。圖４－２和圖４－４分別顯示三組ＳＨＲ的??ＭＡＰ及ＭＡＰ變化率在術(shù)前和術(shù)后的對(duì)比，三組術(shù)后ＭＡＰ均較術(shù)前出現(xiàn)明顯下??降，而相應(yīng)的變化率見表４－１。其中Ａ組ＭＡＰ下降的原因認(rèn)為與２小時(shí)的麻醉??有關(guān)，因此在Ｂ組和Ｃ組根據(jù)Ａ組校正后（排除麻醉因素），三組受失血和液??體復(fù)蘇對(duì)ＭＡＰ的變化率相對(duì)應(yīng)為：０％，０．３％和８．７％，遠(yuǎn)低于血紅蛋白的下降??率。說(shuō)明等容性液體復(fù)蘇成功，該動(dòng)物模型符合實(shí)驗(yàn)預(yù)期。無(wú)論術(shù)前還是術(shù)后，??三組ＳＨＲ間的ＭＡＰ差異無(wú)顯著性，而在每組ＳＨＲ中術(shù)前和術(shù)后ＭＡＰ差異顯??著
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本文編號(hào)：2860065