發(fā)布時間：2016-11-26 00:29

  本文關(guān)鍵詞：Aβ42及CD40L對原代小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)元的作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學(xué)》 2012年

Aβ42及CD40L對原代小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)元的作用研究

王寶萍  

【摘要】：阿爾茨海默病(alzheimer's disease,AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙、行為異常為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。據(jù)最新研究發(fā)現(xiàn)我國≥65歲AD總患病率為5.8%(歐美為6.4%),85歲以上患病率為1/3。AD的發(fā)病率高于VD等其他類型的癡呆,并與年齡成正相關(guān)。據(jù)2005年統(tǒng)計(jì)全球有2430萬癡呆患者,每年新增460萬,每7秒全球新增1例患者。2010年世界范圍內(nèi)的癡呆花費(fèi)約為6040億美元。癡呆給社會和家庭帶來了沉重的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)統(tǒng)計(jì),老年性癡呆約占老年病死亡原因的第四位,僅次于心腦血管病和癌癥。一般AD診斷后存活期在5-20年,目前尚無行之有效的治療方法,早期診斷及治療可以改善癥狀、延緩病程的進(jìn)展、提高病人的生活質(zhì)量,減輕社會及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 AD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,近來研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子受體超家族成員CD40與其同源配體CD40L與AD的病理機(jī)制關(guān)系密切。目前國內(nèi)對CD40-CD40L通路的研究主要限于冠心病、腦血管病、高血壓等血管損傷方面,而國外對該通路與AD的病理機(jī)制、診斷及治療方面研究的較多。CD40-CD40L可以影響Ap的產(chǎn)生及清除,影響Tau蛋白磷酸化,亦可以通過Ap纖維體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞異�；罨�產(chǎn)生的固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答加重神經(jīng)炎癥反應(yīng),多種途徑啟動并促進(jìn)AD的病理機(jī)制的發(fā)生發(fā)展,進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷,阻斷該通路可以減輕AD病理損傷。在PSAPP或TgAPPsw轉(zhuǎn)基因鼠/CD40L基因缺陷鼠發(fā)現(xiàn)阻斷CD40-CD40L可以降低Aβ誘導(dǎo)的炎性反應(yīng),減輕神經(jīng)元損傷。目前認(rèn)為Aβ1-42寡聚體對神經(jīng)元的毒性作用最強(qiáng),在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)方面是否也是最強(qiáng)尚不清楚,本實(shí)驗(yàn)通過體外建立AD的炎性反應(yīng)模型,用不同濃度的Aβ1-42單體、寡聚體及纖維體分別干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元細(xì)胞,檢測炎癥指標(biāo)的強(qiáng)弱及神經(jīng)元損傷情況。通過Aβ1-42寡聚體單獨(dú)或聯(lián)合CD40L分別干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞,并予抗CD40抗體阻斷CD40-CD40L信號通路后,檢測各組的炎癥反應(yīng)情況及對神經(jīng)元的影響,探討CD40-CD40L信號在Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用,尋找治療AD的可能的靶點(diǎn),為后續(xù)試驗(yàn)提供理論依據(jù)。[材料和方法] 1材料：昆明乳鼠(3天以內(nèi))購自中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心(許可證號：SCXK(粵)2009-0011),澳洲胎牛血清(GIBCO), DMEM/F12高糖培養(yǎng)基(GIBCO),神經(jīng)元無血清培養(yǎng)基(Neurobasal,, GIBCO),B27神經(jīng)營養(yǎng)因子(GIBCO),胰酶(含EDTA,0.25%,吉諾),多聚L-賴氨酸(Sigma),青鏈霉素(雙抗,Sigma),二甲基亞砜(DMSO,MP Biomedicats),六氟異丙醇(HFIP,Sigma),大鼠抗小鼠FITC標(biāo)記的CD11b(OX42, eBioscience),雞抗小鼠神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE多克隆抗體(Millipore),辣根過氧化物酶(HRP)結(jié)合羊抗雞抗體(Santa Cruz Biotechnology),DAB試劑盒(Santa Cruz),人工合成的生物晶體Aβ1-42(Sigma), CD40Ligand(eBioscience), CD40抗體(eBioscience), IFN-γ (eBioscience) FITC-大鼠抗小鼠CD40抗體(eBioscience), FITC-大鼠抗小鼠CD45抗體(BD,61008),PE-大鼠抗小鼠MHCⅡ抗體(eBioscience),同型對照(eBioscience),小鼠TNF-aELLSA試劑盒(達(dá)科為生物科技有限公司),小鼠LDH試劑盒(博泰生物科技有限公司)儀器：超凈工作臺(中國,AIRTECH),細(xì)胞培養(yǎng)箱(美國,Thermo Foma)、倒置顯微鏡(日本,OLYMAPUS)、流式細(xì)胞分析儀(德國,Becton Dickinson),透射電鏡(荷蘭Philips CM10),低溫高速離心機(jī)(德國,Beckman), SynerTMHT多通道酶標(biāo)儀(美國,BIO TEK),消毒手術(shù)器械 2方法： 2.1細(xì)胞培養(yǎng) 2.1.1原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)：新生乳鼠無菌條件下取出大腦皮質(zhì),放入預(yù)D-Hanks液清洗2次,小心剝離腦膜和血管,0.125%的胰酶消化37℃,15min,終止后過濾,離心,計(jì)數(shù),接種(DMEM/F12高糖培養(yǎng)基,含1%青、鏈霉素、20%胎牛血清)。24小時后全量換液、之后三天換液一次,至7-9天膠質(zhì)細(xì)胞分層。上層細(xì)胞為圓形或橢圓,主要是小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞,下層細(xì)胞連成片主要是神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞。輕輕搖晃培養(yǎng)瓶5min,收集上層細(xì)胞,半小時內(nèi)差速貼壁法進(jìn)一步純化小膠質(zhì)細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)鑒定小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD11b,陽性率大于95%,可以用于實(shí)驗(yàn)。 2.1.2原代神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)：取材接種同原代小膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng),不同的是第二天更換無血清神經(jīng)元培養(yǎng)基(含1%青、鏈霉素,含2%B27神經(jīng)營養(yǎng)因子),三天一次換液,4-5天左右形成神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),NSE免疫細(xì)胞化學(xué)染色鑒定,五個顯微鏡視野下,平均每個視野棕黃色細(xì)胞數(shù)占總細(xì)胞數(shù)的90%以上。 2.2Aβ1-42寡聚體、纖維體、單體制作：將人工合成的Ap1-42晶體0.5mg用六氟異丙醇(HFIP)0.11m1溶解、重懸。室溫條件下在通風(fēng)櫥內(nèi)使HFIP揮發(fā),Aβ1-42形成白色肽膜。然后用20u1二甲基亞楓DMSO溶解,稀釋分裝。4℃、24小時后即為Aβ42寡聚體；37℃、7天后即為Aβ1-42纖維體；而溶解好的Aβ1-42單體直接保存在-20℃?zhèn)溆谩Ｈ?u1上述液體滴于含碳支持膜200目去離子銅網(wǎng)上,空氣干燥1分鐘后,用2%醋酸雙氧鈾負(fù)染1分鐘,使用透射電鏡鑒定。 2.3小膠質(zhì)細(xì)胞炎性模型建立： 2.3.1不同濃度的Aβ1-42單體、寡聚體、纖維體對小膠質(zhì)細(xì)胞的致炎作用比較：將分離純化的原代小膠質(zhì)細(xì)胞以1×105/孔接種到六孔板中24h,分別將濃度為1ug/ml,5ug/ml,10ug/ml的Aβ1-42寡聚體及纖維體加入小膠質(zhì)細(xì)胞,設(shè)立對照組,與小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)24h后,分別收集上清液及細(xì)胞,并用夾心ELISA法檢測上清液中的TNF-α,取濃度為5ug/ml Aβ1-42寡聚體及纖維體干預(yù)過的小膠質(zhì)細(xì)胞,進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)檢測小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD45及MHCII分子。2.3.2將分離純化的小膠質(zhì)細(xì)胞以1×105／孔接種到六孔板中,采取濃度為5ug/ml的Aβ1-42寡聚體單獨(dú)及聯(lián)合2ug/mlCD40L干預(yù)組、T細(xì)胞參與的適應(yīng)性免疫應(yīng)答產(chǎn)物之一γ干擾素(IFN-γ)10ug/ml聯(lián)合Aβ1-42組,并設(shè)立對照,培養(yǎng)24h后檢測小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α釋放水平及向抗原提呈功能轉(zhuǎn)化情況；將干預(yù)過的小膠質(zhì)細(xì)胞上清液繼續(xù)培養(yǎng)神經(jīng)元同時將不同干預(yù)條件直接培養(yǎng)神經(jīng)元,分別培養(yǎng)24h檢測神經(jīng)元乳酸脫氫酶(LDH)的釋放水平來觀察神經(jīng)元的損傷,隨后用2.5ug/ml抗CD40抗體阻斷CD40-CD40L通路后,繼續(xù)觀察以上指標(biāo)的變化。檢測各實(shí)驗(yàn)組小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥上清液TNF-α及神經(jīng)元上清的LDH水平：嚴(yán)格按ELISA試劑盒說明書進(jìn)行操作。通過流式細(xì)胞術(shù)檢測小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD40及MHCII表達(dá)。3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理計(jì)量資料均采用結(jié)果用x±s表示,應(yīng)用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,采用析因設(shè)計(jì)的方差分析及單因素方差分析(One-way ANOVA)方法,方差齊性用LSD法,方差不齊用Dunnett's T3法進(jìn)行組間多重比較,p0.05被定為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 [結(jié)果] 1.原代小膠質(zhì)細(xì)胞的分離培養(yǎng)與鑒定：倒置顯微鏡下可見小膠質(zhì)細(xì)胞胞體圓形或橢圓形,伸出突起,多而短,也可見細(xì)長突起,活化后呈阿米巴樣；流式細(xì)胞術(shù)鑒定純化后的小膠質(zhì)細(xì)胞,表面CD11b的陽性率在95%以上。 2.原代神經(jīng)元細(xì)胞分離培養(yǎng)與鑒定：無血清培養(yǎng)基培養(yǎng)混合細(xì)胞4-5天后,膠質(zhì)細(xì)胞因無血清而生長受抑制,神經(jīng)元開始生長,并被培養(yǎng)基篩選為主要細(xì)胞,逐漸伸出軸突樹突并開始形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),免疫細(xì)胞化學(xué)染色可見細(xì)胞為棕褐色,陽性率為90%以上。 3.不同形式的Aβ1-42的制作：制作成功的Aβ1-42寡聚體在透射電鏡下顯示為圓形或橢圓形的立體結(jié)構(gòu),長度、寬度及高度一般在10nm左右；纖維體為針狀縱橫交錯的淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)。 4.各組小膠質(zhì)細(xì)胞上清液TNF-α的濃度比較： 4.1不同濃度及形式的Aβ1-42對小膠質(zhì)細(xì)胞的致炎作用比較：濃度為1ug/ml,5ug/ml,10ug/ml的Aβ1-42單體、寡聚體及纖維體對小膠質(zhì)細(xì)胞干預(yù)24h后,各組上清液TNF-α濃度較對照組比較明顯升高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。各實(shí)驗(yàn)組比較,濃度5ug/ml的Aβ1-42干預(yù)組TNF-α釋放較其他濃度組明顯增加,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。寡聚體組較單體及纖維體組上清TNF-α釋放增多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 4.2CD40L對Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的致炎作用比較：各組上清液TNF-α濃度比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。加入CD40L或IFN-γ后與Aβ1-42寡聚體單獨(dú)干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞比較,上清液中TNF-α釋放明顯增加,加入抗CD40抗體阻斷后,發(fā)現(xiàn)上清TNF-α釋放減少,各組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 5.各組小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD45、CD40及MHCⅡ分子表達(dá)情況比較： 5.1不同形式的Aβ1-42小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)情況比較：濃度為5ug/ml Aβ1-42寡聚體及纖維體干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞后,流式細(xì)胞術(shù)檢測小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD45及MHCⅡ分子,寡聚體組較纖維體組,細(xì)胞表面的CD45及MHCⅡ表達(dá)更明顯,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 5.2CD40L對Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞表面抗原的影響：加入CD40L后小膠質(zhì)細(xì)胞表面CD40及MHCⅡ分子共表達(dá)陽性率比單獨(dú)Aβ1-42干預(yù)組高；加入抗CD40抗體后,二者的共表達(dá)陽性率較Aβ1-42單獨(dú)及聯(lián)合CD40L干預(yù)組下降。各實(shí)驗(yàn)組差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05) 6.各組神經(jīng)元細(xì)胞上清液LDH的濃度比較： 6.1不同濃度及形式的Aβ1-42對神經(jīng)元的作用比較：濃度為1ug/ml,5ug/ml,10ug/ml的Aβ1-42單體、寡聚體及纖維體直接作用于神經(jīng)元24h后,ELLSA檢測各組上清液中LDH的釋放,濃度為5ug/ml不同形式的Aβ1-42干預(yù)組與其他濃度比較,LDH釋放明顯增多,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。寡聚體干預(yù)組LDH釋放增多最明顯,其次是纖維體,各組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。 6.2各組CD40L及Aβ1-42干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥上清液對神經(jīng)元的作用比較：干預(yù)小膠質(zhì)細(xì)胞的炎性上清液培養(yǎng)神經(jīng)元后,ELLSA檢測各組上清液中LDH的濃度,Aβ1-42+CD40L組與Aβ1-42組單獨(dú)干預(yù)組相比更能刺激神經(jīng)元LDH的釋放,加入抗CD40抗體組較Aβ1-42+CD40L組LDH釋放明顯減少,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。炎癥上清液培養(yǎng)神經(jīng)元,與用Aβ1-42等直接培養(yǎng)神經(jīng)元比較,LDH釋放明顯增加,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05) [結(jié)論] 1.Aβ1-42單體、寡聚體及纖維體均可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)(包括固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答),其中,寡聚體的致炎癥效應(yīng)最強(qiáng)。 2.Aβ1-42單體、寡聚體及纖維體均可誘導(dǎo)神經(jīng)元的損傷,但致炎后對神經(jīng)元的損傷更明顯。 3.CD40L可以增強(qiáng)Aβ1-42寡聚體誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng),促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的固有免疫,促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞向抗原提呈功能轉(zhuǎn)化,加重神經(jīng)元的損傷�？笴D40抗體可以有效阻斷上述炎癥反應(yīng)。說明CD40L與Aβ1-42寡聚體在促進(jìn)炎癥反應(yīng)方面具有協(xié)同作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2012
【分類號】：R749.16
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

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2 陳濤;張秀清;唐吉友;;Rho/ROCK信號通路與中樞神經(jīng)軸突再生[J];國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志;2009年03期

3 陳章強(qiáng);洪浪;王洪;尹秋林;賴珩莉;陸林祥;;急性冠狀動脈綜合征患者介入治療前后血小板活化和炎癥因子的變化及其臨床意義[J];臨床心血管病雜志;2009年07期

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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4 陳文瓊;劉永東;;不同添加劑對重組人α干擾素溶液穩(wěn)定性的影響[J];中國新藥雜志;2008年16期

5 王建秀;王德生;段淑榮;趙敬堃;郭彩玲;張鳳民;;FZS中藥合劑對細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用研究[J];哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);2009年04期

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8 馮輝,李校堃,吳曉萍,蘇志堅(jiān),鄭青,黃亞東;減少寡聚體形成的重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子的改造[J];中國生物工程雜志;2005年01期

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中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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5 楊麗玲;杜怡峰;;JAK/STAT途徑介導(dǎo)Aβ寡聚體誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α釋放的研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十三次全國神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2010年

6 馮丹;曾宗浩;;晶體中的蛋白分子堆積分析[A];第九次全國生物物理大會學(xué)術(shù)會議論文摘要集[C];2002年

7 胡海宇;向俊峰;陳傳峰;;菲咯啉二酰胺體系中二級與超二級結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化[A];全國第十四屆大環(huán)化學(xué)暨第六屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會論文專輯[C];2008年

8 李瀟;詹傳郎;王要兵;姚建年;;吡啶酰亞胺寡聚體[A];中國化學(xué)會第26屆學(xué)術(shù)年會光化學(xué)分會場論文集[C];2008年

9 賀俊芳;陳暉;張?zhí)K娟;羅志徽;劉曉;王水才;;LHCⅡ寡聚體中類胡蘿卜素分子的光保護(hù)動力學(xué)[A];第六屆全國光生物學(xué)學(xué)術(shù)研討會論文集[C];2004年

10 章興國;蔡志宏;黎孝芹;;高耐磨紫外光固化涂料[A];中國輻射固化研討會’04論文集[C];2004年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前3條

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中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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3 付新苗;結(jié)核桿菌小分子熱休克蛋白Hsp16.3調(diào)控分子伴侶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[D];清華大學(xué);2004年

4 李洪濤;多巴胺類似物抑制α-synuclein蛋白積聚的分子機(jī)理[D];中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2005年

5 崔理立;針對阿爾茨海默病中Aβ42靶點(diǎn)的天然藥物及其分子機(jī)制的研究[D];吉林大學(xué);2012年

6 矯健;雷公藤單體T10對阿爾茨海默病細(xì)胞模型的抗炎及神經(jīng)營養(yǎng)保護(hù)作用研究[D];青島大學(xué);2007年

7 劉永哲;不同全麻藥對老年大鼠獲取空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響及相關(guān)機(jī)制的研究[D];中國人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院;2008年

8 魏海燕;酵母朊蛋白Sup35NM體外淀粉樣纖維形成與解聚的動力學(xué)及其細(xì)胞毒性研究[D];山東大學(xué);2006年

9 周現(xiàn)鋒;基于超分子組裝構(gòu)建基因疫苗的非病毒載體[D];吉林大學(xué);2007年

10 李昌治;基于寡聚芳酰胺受限構(gòu)象的分子識別和一類富勒烯自由基反應(yīng)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2007年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

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2 張龍;Aβ_(1-42)寡聚體對PC-12細(xì)胞胰島素PI3K/PKB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

3 孫婧霞;NALP1/Caspase-1在Aβ_(1-42)寡聚體誘導(dǎo)AD模型大鼠神經(jīng)元損傷中的作用[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2013年

4 暢紅;Bt毒素寡聚體形成與脂筏的關(guān)系以及鈣粘蛋白的免疫檢測技術(shù)探索[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2010年

5 肖碩;Aβ寡聚體選擇性單抗對阿爾茨海默病雙轉(zhuǎn)基因小鼠治療效果的研究[D];北京交通大學(xué);2012年

6 譚現(xiàn)偉;Aβ_(1-42)寡聚體制備方法的研究[D];北京交通大學(xué);2009年

7 陳林麗;研究Aβ寡聚體相互作用蛋白的新方法[D];大連理工大學(xué);2011年

8 李婭麗;β-淀粉樣蛋白單體和寡聚體在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的內(nèi)吞、轉(zhuǎn)運(yùn)及降解機(jī)制的探索與比較[D];華中科技大學(xué);2013年

9 劉郁東;胰島素與β-淀粉樣蛋白寡聚體的共同作用對磷酸化環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];華中科技大學(xué);2010年

10 孫彬;海藻糖抑制淀粉質(zhì)β多肽聚集的實(shí)驗(yàn)研究[D];天津大學(xué);2008年

  本文關(guān)鍵詞：Aβ42及CD40L對原代小膠質(zhì)細(xì)胞活化及神經(jīng)元的作用研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號：193191