發(fā)布時(shí)間：2020-11-01 16:10

　　 目的:回顧性分析我院BRCA1/2基因突變?cè)趶?fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者的占比,對(duì)其基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析,并分析比較BRCA突變和野生型患者之間的臨床特征(年齡、FIGO分期、淋巴轉(zhuǎn)移、血清CA125水平、組織分化、家族史),比較BRCA突變和野生型患者一線鉑類(lèi)藥物治療的無(wú)進(jìn)展生存期(progressionfree survival PFS)及對(duì)一線鉑類(lèi)藥物治療的差異,為復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌的臨床治療提供指導(dǎo),并為預(yù)防卵巢癌的發(fā)生奠定基礎(chǔ)。方法:收集我院2016年01月至2018年01月的復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者57例,利用高通量二代測(cè)序技術(shù)對(duì)57例患者進(jìn)行BRCA1/2突變檢測(cè),計(jì)算突變率。運(yùn)用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件比較分析突變患者及野生型患者的年齡、腫瘤分期、淋巴轉(zhuǎn)移、CA125情況、組織分化、家族史、一線鉑類(lèi)藥物治療的敏感性。結(jié)合臨床資料評(píng)估突變患者及野生型患者一線鉑類(lèi)藥物治療后的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)。結(jié)果:在57例復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌患者中,BRCA突變的患者為16人(28.07%),BRCA1突變12例(21.05%),BRCA2突變5例(8.77%),有1人同時(shí)出現(xiàn)BRCA1和BRCA2基因突變。本研究中有兩對(duì)姐妹同時(shí)患有卵巢癌,其中有1對(duì)姐妹中的妹妹(序號(hào)6)檢測(cè)出了BRCA1和BRCA2兩種基因突變,而這對(duì)姐妹(序號(hào)5和序號(hào)6)同時(shí)出現(xiàn)了BRCA1的5號(hào)外顯子c.237_238del TA(p.Phe79Leufs)突變,(序號(hào)6)與一個(gè)完全不相關(guān)的患者(序號(hào)15)同時(shí)發(fā)生了BRCA2:c.7088AG(p.Tyr2363Cys)突變。BRCA2:c.5722_5723delCT(p.Leu1908Argfs)突變發(fā)生在另一對(duì)姐妹中的姐姐(序號(hào)16)中,其妹妹未發(fā)現(xiàn)突變。本研究中有3例無(wú)義突變,7例移碼突變,7例錯(cuò)義突變。本研究中BRCA突變患者與野生型患者在發(fā)病年齡、淋巴轉(zhuǎn)移、組織分化、腫瘤分期之間無(wú)差異(P0.05),BRCA突變的患者與野生型患者家族史相比有差異(P0.05);BRCA突變者較野生型患者血清CA125水平更低(P0.05);BRCA突變患者對(duì)一線鉑類(lèi)藥物治療更敏感(P0.05);BRCA突變的患者較野生型患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)更長(zhǎng)(P0.05)。結(jié)論:1.BRCA檢測(cè)有助于篩選出對(duì)于鉑類(lèi)化療敏感的患者,對(duì)復(fù)發(fā)性漿液性卵巢癌的治療提供臨床依據(jù)。2.BRCA突變情況是漿液性卵巢癌的一個(gè)重要的預(yù)后因子(如PFS更長(zhǎng))。3.對(duì)于有卵巢癌-乳腺癌家族史的人群進(jìn)行BRCAl/2基因突變檢測(cè)有助于卵巢癌的預(yù)測(cè)和早期干預(yù)。
【學(xué)位單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類(lèi)】：R737.31
【部分圖文】：

第 3章 結(jié)果 3. BRCA 基因突變型與 BRCA 野生型間發(fā)病年齡、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）及血CA125的比較( ±SD)例數(shù) 發(fā)病年齡（歲）PFS（月） CA125（kUA突變型 16 52.88±9.24 26.75±1 2.44 774.38±5 47A野生型 41 50.85±1 0.84 18.80±7.80 1522.49±1 20.658 2.898 3.1060.513 0.005 0.003

最初認(rèn)為 PARP 抑制劑可用于增強(qiáng)化療[9]，但觀察到 BRCA1 或 BRCA2基因突變細(xì)胞的存活受到 PARP 抑制劑的顯著影響[10, 11]，BRCA1 和 BRCA2 是雙鏈 DNA 斷裂同源重組修復(fù)過(guò)程中的關(guān)鍵蛋白。因此開(kāi)啟了具有 BRCA 突變卵巢癌的靶向治療方法，但隨著分子和遺傳生物學(xué)知識(shí)的增加，研究正在擴(kuò)展到 BRCA野生型患者的治療。1 DNA 損傷修復(fù)的機(jī)制， PARPs 的作用機(jī)制細(xì)胞內(nèi) DNA 的損傷和修復(fù)是并存的過(guò)程，DNA 損傷分為 2 種：DNA 單鏈斷裂（single strand breaks，SSB）和 DNA 雙鏈斷裂（double strand breaks，DSB）。DNA 修復(fù)機(jī)制主要有以下幾種：直接逆轉(zhuǎn)、SOS 修復(fù)、堿基切除修復(fù)（base excision repair，BER）、核酸切除修復(fù)（nucleic acid excision repair，NER）、同源重組修復(fù)(homologous recombination repair,HRR)、非同源末端連接（non-homologous end joining，NHEJ）、錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR），PARP 抑制劑主要抑制 PARP 介導(dǎo)的參與 BER 途徑的 SSB 修復(fù)過(guò)程。（圖 1 為DNA 損傷修復(fù)的機(jī)制）。

DNA 解旋以使其可用于修復(fù)過(guò)程（圖 2）。圖 2：PARP檢測(cè)位點(diǎn)BRCA1 和 BRCA2 基因分別位于第 17 號(hào)和第 13 號(hào)染色體上，它們?cè)诩?xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中對(duì)維持基因組的穩(wěn)定性起著重要作用[12]。BRCA 突變可導(dǎo)致 HR 修復(fù)缺陷。當(dāng)使用 PARPs 時(shí)，PARP 被抑制時(shí)，因 BER 功能缺陷會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生大量不能及時(shí)修復(fù)的 SSB，未被修復(fù)的 SSB 會(huì)在 DNA 復(fù)制過(guò)程中導(dǎo)致復(fù)制叉崩解并隨之產(chǎn)生大量 DSB，這些 DNA 雙鏈損傷在正常細(xì)胞內(nèi)可通過(guò) BRCA1和 BRCA2 等因子共同參與介導(dǎo)的高保真的 HR 途徑得到修復(fù)；而在 BRCA1/2缺陷的細(xì)胞內(nèi)，由于缺少 HR 修復(fù)途徑，造成 DSB 不能修復(fù)或由易出錯(cuò)的NHEJ 修復(fù)，從而大大增加了細(xì)胞死亡率[13]。PARP 抑制劑作用于 BRCA 基因缺陷的腫瘤細(xì)胞，可通過(guò)協(xié)同致死效應(yīng)（synthetic lethality）殺滅腫瘤細(xì)胞。說(shuō)明 HR 和 BER 缺陷具有強(qiáng)效和致命的協(xié)同作用[14]（圖 3）。
【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前1條

1 楊柳春;140例中國(guó)遺傳高風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌患者BRCA1和BRCA2致病突變研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2865775