發(fā)布時(shí)間：2019-07-26 07:03

【摘要】：研究背景 甲狀腺功能減退癥(Hypothyroidism),簡(jiǎn)稱甲減,是一種常見的兒科內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。根據(jù)病變部位,可分為原發(fā)性甲減(Primary hypothyroidism)和繼發(fā)性甲減(Secondary hypothyroidism)。原發(fā)性甲減病變?cè)诩谞钕傧袤w,繼發(fā)性甲減病變?cè)谙虑鹉X和/或垂體,又稱為中樞性甲減(Central hypothyroidism)。甲狀腺激素的缺乏會(huì)影響全身各組織和器官,引起生長(zhǎng)、發(fā)育和代謝方面的改變。 垂體發(fā)育不良(Pituitary hypoplasia)可分為垂體前葉發(fā)育不良和垂體后葉發(fā)育不良,甲狀腺功能與垂體前葉相關(guān)。垂體發(fā)育不良會(huì)導(dǎo)致垂體功能減退,引起繼發(fā)性甲減。垂體發(fā)育不良患兒的多種垂體激素缺乏(Multiple pituitary hormone deficiency,MPHD)發(fā)生率高于垂體正�；純�,初診為單一生長(zhǎng)激素缺乏(Isolated growth hormone deficiency,IGHD)的垂體發(fā)育不良患兒較垂體正常患兒更易發(fā)展成為MPHD,在生長(zhǎng)激素替代治療后更易出現(xiàn)繼發(fā)性甲減。不同類型垂體發(fā)育不良對(duì)垂體功能損害的嚴(yán)重程度也有差異,在嚴(yán)重垂體發(fā)育不良患兒中,MPHD發(fā)生率高于IGHD。下丘腦-垂體核磁共振成像(Magnetic resonance imaging,MRI)可以區(qū)別出垂體發(fā)育是異常還是正常,但是對(duì)于影像學(xué)上存在垂體發(fā)育不良的患兒,單純通過MRI可能很難區(qū)分,需要結(jié)合垂體激素水平進(jìn)行區(qū)分。目前,國(guó)內(nèi)外關(guān)于垂體發(fā)育不良與垂體正常之間的差異以及針對(duì)某一類型的垂體發(fā)育不良的研究較多,對(duì)于垂體發(fā)育不良患兒不同疾病不同類型之間的研究以及繼發(fā)性甲減的研究尚不多。 垂體增生(Pituitary hyperplasia)可分為生理性和病理性增生。生理性增生與青春期、月經(jīng)周期和妊娠等相關(guān)。長(zhǎng)期的未治療的原發(fā)性甲減,對(duì)垂體的負(fù)反饋抑制降低,導(dǎo)致相應(yīng)的垂體細(xì)胞代償性病理性增生。原發(fā)性甲減也會(huì)引起性早熟,多見于女孩兒,甚至卵巢囊腫的產(chǎn)生。在甲狀腺素替代治療后,增生的垂體和性早熟又可以恢復(fù)正常。認(rèn)識(shí)原發(fā)性甲減與垂體增生和性早熟的關(guān)系對(duì)臨床工作十分重要,可以避免誤診及過度治療。原發(fā)性甲減并垂體增生伴/不伴性早熟在文獻(xiàn)中只是一些個(gè)案報(bào)道。原發(fā)性甲減并垂體增生不伴性早熟患兒是否已經(jīng)存在性激素和性器官的變化,原發(fā)性甲減并垂體增生伴性早熟患兒的病例特點(diǎn)和治療前后變化,在多病例研究中,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道不多。 研究目的 1.觀察垂體發(fā)育不良患兒不同疾病和不同類型之間臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特點(diǎn),比較垂體發(fā)育不良患兒有繼發(fā)性甲減和無繼發(fā)性甲減之間臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)差異。2.比較原發(fā)性甲減有垂體增生和無垂體增生之間臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)差異,觀察原發(fā)性甲減并垂體增生和性早熟治療前后臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)變化。 研究對(duì)象和方法 1.研究對(duì)象：(1)收集2008年1月至2014年1月期間在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診和病房就診的垂體發(fā)育不良患兒。按照排除標(biāo)準(zhǔn)和入選標(biāo)準(zhǔn)篩選后,共有130例身材矮小的青春期前垂體發(fā)育不良患兒納入最終研究。根據(jù)垂體發(fā)育不良不同類型的影像學(xué)表現(xiàn),分為單純垂體發(fā)育不良(Isolated pituitary hypoplasia,IPH),IPH組,n=83；空蝶鞍(Empty sella,ES)并垂體發(fā)育不良,ES組,n=15；垂體柄阻斷綜合征(Pituitary stalk interruption syndrome,PSIS)并垂體發(fā)育不良,PSIS組,n=32。三組根據(jù)不同疾病表現(xiàn)再分為：IGHD和MPHD。三組中MPHD患兒根據(jù)有無繼發(fā)性甲減分為繼發(fā)性甲減組和無繼發(fā)性甲減組。不同類型、不同疾病、有無繼發(fā)性甲減之間均無年齡和性別差異(P均0.05)。(2)收集2008年1月至2014年1月期間在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院兒科內(nèi)分泌門診和病房就診的原發(fā)性甲減女性患兒。按照排除標(biāo)準(zhǔn)和入選標(biāo)準(zhǔn)篩選后,共有32例原發(fā)性甲減女孩納入最終研究。23例原發(fā)性甲減女孩處于青春期前,根據(jù)有無合并垂體增生分為垂體增生組(n=17)和無垂體增生組(n=6),選取健康青春期前女孩作為正常對(duì)照組(n=30),三組年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。9例原發(fā)性甲減女孩合并垂體增生和性早熟。 2.研究方法：(1)詳細(xì)登記垂體發(fā)育不良患兒個(gè)人史及實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)資料。所有患兒均行以下檢查：身高,體重,第二性征發(fā)育分期,生長(zhǎng)激素(Growth hormone,GH)刺激試驗(yàn),游離三碘甲狀腺原氨酸(Free triiodothyronine,FT3),游離甲狀腺素(Free thyroxine,FT4),促甲狀腺激素(Thyroid-stimulating hormone,TSH),卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone,FSH),促黃體生成素(Luteinizing hormone,LH),雌二醇(Estradiol,E2),睪酮(Testosterone,T),泌乳素(Prolactin,PRL),促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotropic hormone,ACTH),皮質(zhì)醇(Cortisol,COR),下丘腦-垂體MRI,骨齡(Bone age,BA)。比較IPH、ES和PSIS三組之間,三組IGHD和MPHD不同疾病之間,MPHD患兒有繼發(fā)性甲減和無繼發(fā)性甲減之間臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)指標(biāo)。分析垂體發(fā)育不良患兒甲狀腺激素與其他指標(biāo)相關(guān)性。(2)原發(fā)性甲減女孩均行以下檢查：身高,體重,第二性征發(fā)育分期,FT3,FT4,TSH,甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody, TPOAb),甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb),FSH, LH,E2,T,PRL,下丘腦-垂體MRI,子宮卵巢超聲,甲狀腺超聲,BA。于確診后均接受甲狀腺素替代治療,治療3個(gè)月后復(fù)查激素水平、下丘腦-垂體MRI、子宮卵巢超聲。比較青春期前原發(fā)性甲減女孩垂體增生組、無垂體增生組、正常對(duì)照組之間臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)的差異,垂體增生組治療前后差異。比較原發(fā)性甲減并垂體增生和性早熟女孩治療前后臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)指標(biāo)的差異。分析原發(fā)性甲減并垂體增生女孩甲狀腺激素與其他指標(biāo)相關(guān)性。 研究結(jié)果 1.垂體發(fā)育不良臨床特點(diǎn)：(1)垂體發(fā)育不良IGHD和MPHD之間比較,IPH組,MPHD窒息史比例高于IGHD(P=0.01),骨齡延遲和身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(Height standard deviation score,HtSDS)均重于IGHD(P均0.05)；ES組,MPHD窒息史比例、臀位比例均高于IGHD(P均0.05),骨齡延遲和HtSDS均重于IGHD(P均0.05)；PSIS組,IGHD僅3例,MPHD共29例。(2)不同類型垂體發(fā)育不良比較,PSIS組窒息史比例、臀位比例、站位比例均高于IPH組(P均0.05),骨齡延遲和HtSDS均重于IPH組(P均0.001)和ES組(P均0.05),ES組窒息史比例、臀位比例均高于IPH組(P均0.01)。 2.垂體發(fā)育不良實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特點(diǎn)：(1)垂體發(fā)育不良IGHD和MPHD之間比較,IPH組,MPHD血清FT3、FT4、GH峰值、FSH水平均低于IGHD(P均0.05)；ES組,MPHD血清FT3、FT4、GH峰值、FSH水平均低于IGHD(P均0.05)。IPH組,MPHD垂體高度0.32±0.09cm,IGHD垂體高度0.31±0.07cm,兩者垂體高度無差異(P=0.755)；ES組,MPHD垂體高度0.20±0.06cm,IGHD垂體高度0.25±0.08cm,兩者垂體高度無差異(P=0.194)。(2)不同類型垂體發(fā)育不良比較,PSIS組血清FT3、FT4、GH峰值、FSH、COR水平均低于IPH組(P均0.001),PRL水平高于IPH組(P0.001)；PSIS組血清FT3、FT4、COR水平均低于ES組(P均0.05)；ES組血清FT4、GH峰值、FSH水平均低于IPH組(P均0.01)。PSIS和ES組垂體高度均低于IPH組(P均0.05),PSIS和ES組垂體高度比較無差異(P=0.242)。 3.垂體發(fā)育不良并繼發(fā)性甲減特點(diǎn)：垂體發(fā)育不良患兒中MPHD共48例,繼發(fā)性甲減26例,無繼發(fā)性甲減22例。結(jié)果顯示繼發(fā)性甲減患兒血清FT3、FT4、GH峰值、COR水平均低于無繼發(fā)性甲減患兒(P均0.05),血清PRL水平高于無繼發(fā)性甲減患兒(P=0.006)。垂體發(fā)育不良患兒相關(guān)性分析結(jié)果顯示血清FT4水平與血清GH峰值、FSH、COR水平成顯著正相關(guān)(r=0.523,P0.001；r=0.380,P0.001;r=0.501.P=0.001),與血清PRL水平均成顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.429,P0.001)。 4.原發(fā)性甲減并垂體增生的臨床特點(diǎn)：(1)青春期前女孩,治療前,垂體增生組和無垂體增生組的HtSDS低于正常對(duì)照組(P均0.05),垂體增生組的HtSDS低于無垂體增生組(P=0.002),垂體增生組和無垂體增生組的體重指數(shù)(Body mass index,BMI)高于正常對(duì)照組(P均0.05),兩組比較BMI無明顯差異(P=0.344)；治療3月后,垂體增生組和無垂體增生組的HtSDS均較治療前升高(P均0.01),兩組的BMI均較治療前降低(P均0.05)。(2)性早熟女孩,治療前,7例女孩有陰道流血史,6例女孩有乳房發(fā)育,2例女孩僅有乳房發(fā)育而無其他性發(fā)育體征,9例女孩均無溢乳和陰毛發(fā)育,所有女孩均顯示低水平的HtSDS,高水平的BMI；治療3月后,9例女孩性早熟均未再進(jìn)展,7例有陰道流血史的女孩未再出現(xiàn),治療后HtSDS較治療前升高(P=0.002),BMI較治療前降低(P=0.006)。 5.原發(fā)性甲減并垂體增生的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特點(diǎn)：(1)青春期前女孩,治療前,垂體增生組的血清FT3和FT4水平均低于正常對(duì)照組(P均0.001)；TSH、FSH、E2、PRL、垂體高度、子宮體積(Uterus volume, UV)、卵巢體積(Ovarian volune,OV)、最大卵泡直徑(Follicular diameter, FD)值均高于正常對(duì)照組(P均0.05),垂體增生組的血清FT3和FT4水平均低于無垂體增生組(P均0.001),TSH、PRL、垂體高度值均高于無垂體增生組(P均0.001)；治療3月后,垂體增生組血清FT3和FT4水平較治療前升高(P均0.001),TSH、FSH、E2、PRL、垂體高度、UV、OV、FD值均較治療前降低(P均0.05),與正常對(duì)照組比較,垂體高度、UV、OV、FD仍高于對(duì)照組(P均0.05),余指標(biāo)與正常對(duì)照組無差異(P均0.05)。(2)性早熟女孩,治療前,所有女孩下丘腦-垂體MRI均顯示垂體增生,骨齡均落后于實(shí)際年齡,子宮卵巢超聲均顯示卵泡增大增多,3例女孩有卵巢囊腫,血清FT3和FT4水平明顯降低,血清TSH、FSH、E2、PRL水平明顯升高,垂體高度、UV、OV、FD值明顯增大；治療3月后,增生的垂體均減小,子宮卵巢超聲均顯示卵泡變小和數(shù)量減少,2例卵巢囊腫女孩囊腫消失,1例卵巢囊腫在治療5個(gè)月后消失,血清FT3和FT4水平較治療前升高且恢復(fù)正常(P均0.01),血清FSH、E2、PRL水平較治療前降低且恢復(fù)正常(P均0.01),垂體高度、UV、OV、FD值較治療前明顯降低(P均0.01)。 6.原發(fā)性甲減并垂體增生的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析：垂體高度與血清FT3和FT4水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.414,P=0.035; r=-0.414,P=0.036),與血清PRL水平呈顯著正相關(guān)(r=0.680,P0.001)；UV與血清FT4水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.424,P=0.031),與血清PRL水平呈顯著正相關(guān)(r=0.478,P=0.014)；OV與血清FSH水平呈顯著正相關(guān)(r=0.411,P=0.037)；血清FSH與FT3水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.469,P=0.016)。 研究結(jié)論 1.垂體發(fā)育不良患兒IGHD和MPHD之間比較,MPHD的圍產(chǎn)期損傷和垂體功能損害程度較IGHD重。不同類型垂體發(fā)育不良比較,PSIS的圍產(chǎn)期損傷、垂體發(fā)育不良程度、垂體功能損害程度最重,ES次之,IPH最輕。 2.繼發(fā)性甲減患兒除甲狀腺功能降低外,還伴有血清GH峰值、COR水平降低,血清PRL水平升高。血清FT4水平在垂體發(fā)育不良患兒的不同程度疾病和不同程度影像學(xué)表現(xiàn)之間比較均有顯著差異,與其他垂體激素之間存在顯著相關(guān)性。血清FT4水平降低可以反映疾病和影像學(xué)嚴(yán)重程度。 3.原發(fā)性甲減除引起甲減典型臨床癥狀和體征外,還可以引起女孩血清性激素水平升高,垂體增生,子宮和卵巢增大,卵泡增大,甚至卵巢囊腫形成。 4.原發(fā)性甲減引起的激素、垂體、子宮和卵巢改變,在甲狀腺素替代治療后均可以恢復(fù)正常。原發(fā)性甲減與其他激素水平以及垂體、子宮和卵巢形態(tài)存在密切相關(guān)性。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R725.8

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2519409