發(fā)布時間：2018-02-16 20:03

  本文關(guān)鍵詞： CD38 基因克隆 基因表達 載體 單克隆抗體 抗體識別表位　出處：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2005年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：淋巴瘤、骨髓瘤是嚴(yán)重威脅人類生命的惡性腫瘤,對于這類疾病的治療,傳統(tǒng)的化療、放療、免疫調(diào)節(jié)等治療方法,難以取得令人滿意的療效。近年來,針對細胞表面分子的抗原靶向性治療已取得了巨大進展,并成為一種非常有發(fā)展前途的治療方法。CD38分子是一個功能性的膜分子,最初被認為是一種活化抗原,主要用于白細胞分類及表型鑒定。但近年來,人們發(fā)現(xiàn)CD38分子表達與分布相當(dāng)廣泛,無細胞系限制性,而與細胞的分化和活化狀態(tài)有關(guān)。CD38分子具有許多復(fù)雜而又獨特的生物學(xué)特性及功能:1)受體特性,與其配體或相應(yīng)單克隆抗體結(jié)合對不同細胞可產(chǎn)生多種復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng);2)雙功能酶活性:CD38分子的胞外結(jié)構(gòu)域與核糖核苷二磷酸(ADPR)酶家族同源,能催化NAD+產(chǎn)生cADPR,cADPR被認為是一種第二信使,可不依賴于IP_3調(diào)節(jié)胞內(nèi)Ca~(2+)濃度。3)粘附分子特性,參與調(diào)節(jié)淋巴細胞再循環(huán)及淋巴細胞歸巢。4)細胞活化及細胞因子產(chǎn)生 因此,對CD38分子的研究越來越受到廣泛的重視。有文獻報道,CD38分子的單克隆抗體可用于人骨髓瘤、淋巴瘤的臨床治療。研究結(jié)果顯示,由抗CD38的單克隆抗體與毒素相偶聯(lián)所形成的免疫毒素,對表達CD38的腫瘤細胞有較強的毒性,而對正常外周血細胞的毒性很小,幾可忽略。說明,這種方法對骨髓瘤、淋巴瘤、白血病的治療會非常有效。 目前已報道的CD38分子的單克隆抗體根據(jù)其識別的抗原表位不同,大致可分為兩組,分別識別胞外段近羧基端220—241位氨基酸(OKT10、AT1和SUN-487)和273—285位氨基酸(IB4、AT2和IB6),C.M.Ausiello等研究表明,已報道的CD38單抗IB4和OKT10是功能性抗體,它們均可誘導(dǎo)外周血淋巴細胞增殖和細胞因子釋放,只有IB4還可誘導(dǎo)胞內(nèi)蛋白酪氨酸磷酸化和胞內(nèi)Ca~(2+)濃度增加。說明抗CD38單克隆抗體的功能與其所識別的抗原位點有關(guān)。 盡管CD38—McAb目前國外已有臨床應(yīng)用,且有較好的發(fā)展前景,但國內(nèi)尚未有功能性抗體的研究報道,而且單抗與相應(yīng)的分子結(jié)合后,產(chǎn)生何種效應(yīng)機制,單抗識別的抗原表位與其生物學(xué)功能之間的關(guān)系等都有待研究闡明。 基于上述的研究背景和實際的應(yīng)用情況,本課題旨在制備出有功能活性的CD38-McAb,研究其生物學(xué)功能,探討其可能的效應(yīng)機制,并對其所識別的抗
[Abstract]:Lymphoma and myeloma are malignant tumors that threaten human life seriously. In recent years, it is difficult to obtain satisfactory results for the treatment of these diseases, traditional chemotherapy, radiotherapy, immunomodulation and so on. Antigen-targeted therapy for cell surface molecules has made great progress and has become a promising therapeutic method. CD38 molecule is a functional membrane molecule, which was initially considered as an active antigen. In recent years, however, it has been found that the expression and distribution of CD38 molecules are quite extensive, and there is no cell line restriction. However, the CD38 molecule has many complex and unique biological characteristics and function: 1) receptor properties related to the differentiation and activation of cells. Binding with its ligands or corresponding monoclonal antibodies can produce many complex biological effects on different cells. 2) the extracellular domain of the bifunctional CD38 molecule is homologous to the ribonucleoside diphosphate ADPRase family. CADPRN cADPR can catalyze the production of NAD and is considered to be a second messenger, independent of IP_3 regulating intracellular Ca~(2 concentration. 3) Adhesion molecule, involved in the regulation of lymphocyte recirculation and lymphocyte homing. 4) Cell activation and cytokine production. More and more attention has been paid to the study of CD38 molecule. It has been reported that the monoclonal antibody of CD38 molecule can be used in the clinical treatment of human myeloma and lymphoma. The immunotoxin formed by the conjugation of monoclonal antibody against CD38 with toxin has strong toxicity to tumor cells expressing CD38, but little toxicity to normal peripheral blood cells, which can be neglected. The treatment of leukemia can be very effective. The reported monoclonal antibodies of CD38 molecules can be divided into two groups according to the antigenic epitopes they recognize. They recognize OKT10 AT1 and SUN-487 at the extracellular region near the carboxyl terminal of the 220-241 amino acids, and the studies on the amino acids IB4, AT2 at the 273-285 sites and C.M. Ausiello at the 273-285 positions show that, The reported CD38 monoclonal antibodies IB4 and OKT10 are functional antibodies that can induce lymphocyte proliferation and cytokine release in peripheral blood. Only IB4 could induce the intracellular protein tyrosine phosphorylation and the increase of intracellular Ca~(2 concentration, which indicated that the function of anti CD38 monoclonal antibody was related to the antigenic site it recognized. Although CD38-McAb has been used in clinic abroad and has a good prospect of development, there are no reports on functional antibodies in China, and what kind of effect mechanism does the monoclonal antibody produce when it binds to the corresponding molecule? The relationship between antigen epitopes recognized by McAbs and their biological functions needs to be elucidated. Based on the above research background and practical application, the purpose of this paper is to prepare CD38-McAbs with functional activity, to study their biological functions, to explore the possible mechanism of their effects, and to study the resistance of CD38-McAbs recognized by CD38-McAbs.
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2005
【分類號】：R392

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本文編號：1516325