本文關鍵詞：肝血管平滑肌脂肪瘤的臨床病理特點和分子病理機制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第二軍醫(yī)大學》 2013年

肝血管平滑肌脂肪瘤的臨床病理特點和分子病理機制研究

田海英  

【摘要】：背景 血管周上皮樣細胞腫瘤(perivascular epithelioid cell tumors, PEComas)是列入2002年世界衛(wèi)生組織（WHO）軟組織分類中的間葉性腫瘤,以上皮樣細胞圍繞血管呈器官樣、放射狀排列并特異性表達黑色素細胞和肌細胞標志物為特征。血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma, AML）是PEComas家族中最常見的病理類型，常累及腎臟和肝臟，亦可見于其他部位，如心臟、縱膈、肺、上顎、陰道等。Ishank等于1976年首次報道發(fā)生于肝臟的血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma, HAML），我院于1992年在國內(nèi)首次報道HAML。WHO腫瘤分類將具有血管周上皮樣細胞分化的腫瘤歸為惡性不確定分化方向的腫瘤范圍。自Dalle等2000年首次報道一例惡性HAML的病例后，陸續(xù)有一些關于HAML具有惡性行為的報道。鑒于該腫瘤可能具有獨特的病理學特征和生物學行為，然而對于預測HAML的惡性潛能，目前尚缺乏特異性的形態(tài)學指標。本研究將根據(jù)我院病理科檔案庫資料，探討從2001年1月至2012年11月經(jīng)手術切除的244例HAML的臨床和分子病理特點。 研究目的 ⑴探討單中心最大系列手術切除的HAML的臨床和病理學特點，為臨床和病理學正確診斷HAML提供組織病理學依據(jù)。 ⑵探討HAML與瘤旁肝組織的微血管密度改變，了解血管生成在該腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。（3）探討HAML的基因變異情況，了解腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用和分子病理機制。 研究方法 （1）選取第二軍醫(yī)大學附屬東方肝膽外科醫(yī)院病理科在2001年1月~2012年11月，病理庫存檔且臨床病理資料完整的244例手術切除HAML病例，患者的性別、年齡、術前血液檢查、影像學檢查、臨床癥狀等臨床資料來源于原始病歷記錄�；仡櫺苑治銎渑R床資料和病理切片，按照WHO制定的《肝臟和肝內(nèi)膽管系統(tǒng)腫瘤的組織分類》標準進行診斷，所有患者的病理診斷均為HAML。建立HAML患者的臨床數(shù)據(jù)庫，有關腫瘤大小、組織結構、細胞類型及免疫組化結果等來源于病理診斷報告。為研究HAML的發(fā)生與各個臨床病理因素之間的關系，將HAML患者分別按照性別、年齡、瘤體大小和組織學類型等參數(shù)進行分組。 （2）隨機選取34例2012年手術切除的組織蠟塊進行血管內(nèi)皮標記物CD34免疫組化染色，以單位面積內(nèi)CD34陽性血管數(shù)作為微血管密度（microvascular density，MVD），計算腫瘤內(nèi)和瘤旁肝組織內(nèi)的MVD，比較兩者之間的差別，并結合HAML的病理特征進行分析，分析MVD的改變與臨床病理特征之間的關系。 （3）通過文獻復習，選取在HAML中高表達的肌醇聚磷酸鹽-4-磷酸酶-類型2基因（insitol polyphosphate-4-phoshatase,typeⅡ，INPP4b）和胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor Ⅰ，IGF1）基因，及低表達的纖連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)基因相關聯(lián)的微衛(wèi)星。此外，根據(jù)前期臨床資料統(tǒng)計，我們發(fā)現(xiàn)HAML在女性的發(fā)病率較高，，另選取與人雄激素受體（human androgenic receptor，AR）基因相關的微衛(wèi)星位點。HAML的發(fā)生常與結節(jié)性硬化綜合征有關，因此又選取與結節(jié)性硬化綜合征（tuberous sclerosis complex，TSC）基因有關的微衛(wèi)星位點。重點以HAML中的上皮樣成分作為研究對象，了解HAML的發(fā)生是否與基因不穩(wěn)定性有關。 結果 (1)近10年期間HAML的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，且女性發(fā)病人數(shù)始終多于男性。244例HAML病例中，男女發(fā)病人數(shù)分別為68例（27.87%）和176例（72.13%），男：女=1:2.6。年齡分布范圍為17~79歲（44.28±9.70歲），女性的發(fā)病年齡主要介于30歲~60歲之間（54.0%），男性患者的年齡多大于60歲（47.1%）。大多數(shù)HAML患者發(fā)病時，無特殊臨床癥狀。HAML患者的體重指數(shù)（body mass index，BMI）在不同性別之間有顯著差異，BMI＜18.5組和BMI介于18.5~24組的HAML患者女性明顯多于男性，分別為86.4%和66.3%，BMI＞24組的HAML患者全是男性。HAML患者的實驗室檢查提示， HAML患者的肝功基本正常，且血清學檢查指標均在正常范圍。HAML以單發(fā)為主，且主要發(fā)生在右肝。瘤內(nèi)是否發(fā)生出血與腫瘤大小密切相關（P=0.024），當瘤體直徑大于5cm時瘤內(nèi)出血的病例明顯增多。腫瘤單發(fā)還是多發(fā)與腫瘤大小之間也有緊密聯(lián)系（P=0.008），腫瘤以單發(fā)為主。 (2) HAML組織的MVD與腫瘤大小密切相關，腫瘤≤5cm組與腫瘤＞5cm組的MVD具有明顯差異（P=0.001），且腫瘤大于5cm時，MVD明顯升高。與瘤旁正常肝組織相比，腫瘤內(nèi)的MVD顯著升高，且兩者之間具有顯著差異（P=0.000）。 （3）30例HAML中，MSI的發(fā)生率為22例（73.3%），LOH的發(fā)生率為14例（46.7%），微衛(wèi)星變異率為25例（83.3%）。5例（16.7%）發(fā)生微衛(wèi)星穩(wěn)定，21例（70%）發(fā)生低頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，4例（13.3%）發(fā)生中頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，無高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定發(fā)生。 FN基因的RH78451位點為微衛(wèi)星高頻位點， FN基因的D2S2635、RH102231,INPP4b基因的D4S826位點為微衛(wèi)星中頻位點，其余全部為微衛(wèi)星低頻位點。30例HAML中，F(xiàn)N的變異率為21例（70%），IGF1的變異率為13例（43.3%），INPP4b的變異率為10例（33.3%），TSC1的變異率為5例（16.7%），AR的變異率為3例（10%）。 結論 1、HAML患者常發(fā)生在中青年女性，且近10年女性發(fā)病人數(shù)始終多于男性，提示該腫瘤的發(fā)生可能與性別有關。不同性別的HAML患者的BMI具有明顯差異，女性患者的BMI＜24，且BMI＜24的HAML患者女性多于男性，BMI＞24的HAML患者只出現(xiàn)在男性。 HAML的生物學行為與瘤體的大小有關，因此，當腫瘤直徑大于5cm時，需要引起重視，目前治療HAML主要以手術切除為主，且術后預后良好，對于大于5cmHAML術后應加強隨訪，早期發(fā)現(xiàn)可能復發(fā)的病灶。 2、血管生成在HAML的發(fā)生過程具有重要作用，腫瘤直徑＞5cm時，MVD明顯升高。與瘤旁肝組織相比，腫瘤內(nèi)的MVD明顯升高。 3、83.3%的病例發(fā)生微衛(wèi)星變異（MSI/LOH），說明HAML的發(fā)生可能與基因變異有關。尤其是中頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定的病例需要加強術后隨訪，及早發(fā)現(xiàn)可能的復發(fā)灶。FN基因的RH78451位點為微衛(wèi)星高頻位點，提示該標記物對于HAML的診斷可能具有潛在價值。 在HAML中，所選基因的變異率，按由高到低的順序排列，依次為FN，IGF1，INPP4b,TSC1，AR。提示變異率高的基因與腫瘤發(fā)生的關聯(lián)度比較大，關于其導致腫瘤發(fā)生的機制，還需深入探討。

【關鍵詞】：
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2013
【分類號】：R735.7
【目錄】：

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