氧感知機制的揭示有助于多種疾病的治療——解讀2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎
發(fā)布時間：2020-12-09 19:58
細胞感知和適應氧氣濃度變化是生命活動過程中最重要的機制之一。2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒發(fā)給致力于研究細胞感知及適應氧氣機制的三位科學家,以表彰他們在闡明細胞氧感知通路方面的巨大貢獻。文章闡述了三位科學家在細胞氧感知領域的研究成果及研究歷程,并展望了其研究成果對治療多種疾病的重要意義及深遠影響。
【文章來源】：自然雜志. 2019年06期 第401-406頁
【文章頁數】：6 頁
【部分圖文】：
2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者威廉·凱林(左)、彼得·拉特克利夫(中)和格雷格·塞門扎(右)(圖片來源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/)
最關鍵和核心的問題就是去揭示氧氣是以何種形式參與到VHL/HIF-1a的降解過程中的。事實上，Otto Warburg(1931年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主)很早就提出氧氣參與細胞的生化反應需要酶的參與。VHL降解HIF-1是否也需要有特定酶的參與？如果HIF-1的表達和轉錄活性受細胞中氧氣的精準調控，那么HIF-1蛋白的空間結構的一個特定部位可能是感知氧的關鍵。2001年，兩篇揭示細胞感知氧氣機制的論文幾乎同時發(fā)表。凱林和拉特克利夫都詳細闡述了HIF-1a基因的激活存在氧依賴性，并且確定了使HIF-1a發(fā)生羥化反應所需的酶——脯氨酰羥化酶。至此細胞氧感知的分子機制首次浮現在世人面前(圖2)[14-15]：有氧氣參與的條件下，HIF不穩(wěn)定的a亞基的脯氨酸殘基在脯氨酰羥化酶作用下，發(fā)生脯氨酰羥基化。VHL蛋白與泛素連接酶E3結合會形成包含VHL、Elongin B、Elongin C、Rbx1和Cullin-2的復合物。該復合物可被脯氨酰羥基化的HIF-1a識別并以共價結合，從而通過泛素化蛋白酶體途徑將HIF-1a迅速降解。而在低氧狀態(tài)下，細胞核內聚積了大量的HIF-1a并與b亞基二聚化，綁定到低氧調節(jié)基因，募集共激活因子并激活具有低氧反應元件(HRE)的基因轉錄。HIF-1a和HIF-1b的穩(wěn)定表達可激活EPO以及VEGF基因，以起到增加毛細血管和紅細胞數量的作用來應對低氧環(huán)境。2 HIF-1:在多種疾病防治中的作用
揭示細胞氧氣感知的機制對惡性腫瘤的治療具有更深遠的影響。惡性實體腫瘤往往因為血管系統(tǒng)的異常，導致血液中氧氣和營養(yǎng)的缺乏，腫瘤微環(huán)境長期處于低氧狀態(tài)。低氧會導致HIF-1a大量累積，研究表明，多種腫瘤類型都發(fā)現HIF-1a的高表達。HIF-1a還是“Warburg效應”信號通路中的核心因子，并參與腫瘤新生血管的生成、生長能量的供應。此外，腫瘤細胞中HIF依賴的代謝重編程控制著腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的命運。低氧在腫瘤細胞的諸多生化反應過程，如氨基酸代謝、脂質合成、脂肪酸氧化、pH的調節(jié)、多藥耐藥的發(fā)生、腫瘤微環(huán)境及免疫微環(huán)境中都起著關鍵作用[16]。圖3為HIF-1a信號通路示意圖。干預HIF-1a基因的表達，可影響腫瘤的發(fā)展進程。開發(fā)HIF-1a抑制劑就是為了調節(jié)腫瘤細胞對低氧環(huán)境的適應性，達到“餓死”腫瘤細胞的目的。許多化合物可間接下調HIF-1a，包括mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HSP90抑制劑等。HSP90抑制劑，例如17-AAG，可在低氧細胞，甚至在VHL基因突變的腎癌細胞中誘導HIF-1a降解。第二代HSP90抑制劑ganetespib可抑制原位乳腺癌模型中的原發(fā)性腫瘤生長、血管生成、腫瘤侵襲和肺轉移。另一類蛋白酶體抑制劑，硼替佐米也可選擇性地抑制HIF-1a蛋白活性。硼替佐米通過靶向HIF-1a的C末端反式激活域來阻斷HIF-1a的轉錄活性，是美國FDA已經批準的治療多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的藥物。這些都是細胞氧感知機制所帶來的實際應用。當然，靶向HIF-1通路的治療還有很多問題需要解決，如：HIF-1核心因子的亞型在腫瘤治療方面分別承擔什么樣的角色尚不清楚；有些HIF-1抑制劑治療效果不佳并且其毒副作用較大，需要更為精準地分析不同HIF-1亞型對腫瘤進展的各個方面(增殖、侵襲、血管生成和轉移)的影響，以指導最優(yōu)的治療策略。
本文編號：2907402
【文章來源】：自然雜志. 2019年06期 第401-406頁
【文章頁數】：6 頁
【部分圖文】：
2019年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者威廉·凱林(左)、彼得·拉特克利夫(中)和格雷格·塞門扎(右)(圖片來源：https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/summary/)
最關鍵和核心的問題就是去揭示氧氣是以何種形式參與到VHL/HIF-1a的降解過程中的。事實上，Otto Warburg(1931年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎得主)很早就提出氧氣參與細胞的生化反應需要酶的參與。VHL降解HIF-1是否也需要有特定酶的參與？如果HIF-1的表達和轉錄活性受細胞中氧氣的精準調控，那么HIF-1蛋白的空間結構的一個特定部位可能是感知氧的關鍵。2001年，兩篇揭示細胞感知氧氣機制的論文幾乎同時發(fā)表。凱林和拉特克利夫都詳細闡述了HIF-1a基因的激活存在氧依賴性，并且確定了使HIF-1a發(fā)生羥化反應所需的酶——脯氨酰羥化酶。至此細胞氧感知的分子機制首次浮現在世人面前(圖2)[14-15]：有氧氣參與的條件下，HIF不穩(wěn)定的a亞基的脯氨酸殘基在脯氨酰羥化酶作用下，發(fā)生脯氨酰羥基化。VHL蛋白與泛素連接酶E3結合會形成包含VHL、Elongin B、Elongin C、Rbx1和Cullin-2的復合物。該復合物可被脯氨酰羥基化的HIF-1a識別并以共價結合，從而通過泛素化蛋白酶體途徑將HIF-1a迅速降解。而在低氧狀態(tài)下，細胞核內聚積了大量的HIF-1a并與b亞基二聚化，綁定到低氧調節(jié)基因，募集共激活因子并激活具有低氧反應元件(HRE)的基因轉錄。HIF-1a和HIF-1b的穩(wěn)定表達可激活EPO以及VEGF基因，以起到增加毛細血管和紅細胞數量的作用來應對低氧環(huán)境。2 HIF-1:在多種疾病防治中的作用
揭示細胞氧氣感知的機制對惡性腫瘤的治療具有更深遠的影響。惡性實體腫瘤往往因為血管系統(tǒng)的異常，導致血液中氧氣和營養(yǎng)的缺乏，腫瘤微環(huán)境長期處于低氧狀態(tài)。低氧會導致HIF-1a大量累積，研究表明，多種腫瘤類型都發(fā)現HIF-1a的高表達。HIF-1a還是“Warburg效應”信號通路中的核心因子，并參與腫瘤新生血管的生成、生長能量的供應。此外，腫瘤細胞中HIF依賴的代謝重編程控制著腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的命運。低氧在腫瘤細胞的諸多生化反應過程，如氨基酸代謝、脂質合成、脂肪酸氧化、pH的調節(jié)、多藥耐藥的發(fā)生、腫瘤微環(huán)境及免疫微環(huán)境中都起著關鍵作用[16]。圖3為HIF-1a信號通路示意圖。干預HIF-1a基因的表達，可影響腫瘤的發(fā)展進程。開發(fā)HIF-1a抑制劑就是為了調節(jié)腫瘤細胞對低氧環(huán)境的適應性，達到“餓死”腫瘤細胞的目的。許多化合物可間接下調HIF-1a，包括mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑、HSP90抑制劑等。HSP90抑制劑，例如17-AAG，可在低氧細胞，甚至在VHL基因突變的腎癌細胞中誘導HIF-1a降解。第二代HSP90抑制劑ganetespib可抑制原位乳腺癌模型中的原發(fā)性腫瘤生長、血管生成、腫瘤侵襲和肺轉移。另一類蛋白酶體抑制劑，硼替佐米也可選擇性地抑制HIF-1a蛋白活性。硼替佐米通過靶向HIF-1a的C末端反式激活域來阻斷HIF-1a的轉錄活性，是美國FDA已經批準的治療多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的藥物。這些都是細胞氧感知機制所帶來的實際應用。當然，靶向HIF-1通路的治療還有很多問題需要解決，如：HIF-1核心因子的亞型在腫瘤治療方面分別承擔什么樣的角色尚不清楚；有些HIF-1抑制劑治療效果不佳并且其毒副作用較大，需要更為精準地分析不同HIF-1亞型對腫瘤進展的各個方面(增殖、侵襲、血管生成和轉移)的影響，以指導最優(yōu)的治療策略。
本文編號：2907402
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