發(fā)布時(shí)間：2020-11-06 00:52

　　 凋亡是細(xì)胞發(fā)生的一種程序性死亡過程,細(xì)胞自噬通過吞噬細(xì)胞質(zhì)中不必要的蛋白或受損的細(xì)胞器將其分解成氨基酸等小分子物質(zhì)供細(xì)胞循環(huán)使用。細(xì)胞自噬和凋亡相互調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生理和病理過程,兩者之間的相互關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜。一般來說,與細(xì)胞凋亡相關(guān)的半胱氨酸蛋白酶(Caspase)的激活可以阻斷自噬過程,反之自噬的激活又可以阻斷細(xì)胞的凋亡過程,因此闡明兩者之間的分子機(jī)制會(huì)推進(jìn)癌癥和其他疾病的治療。通過研究我們發(fā)現(xiàn)自噬通過靶向降解NOXA調(diào)控細(xì)胞凋亡。抑制自噬延長NOXA蛋白的半衰期,從而增加了 NOXA的蛋白水平;NOXA蛋白的累積誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,因此可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長,在p53野生型細(xì)胞中尤為明顯。在NOXA自噬性降解機(jī)制研究方面,我們發(fā)現(xiàn)外源表達(dá)的NOXA與內(nèi)源性p62發(fā)生相互作用,p62綁定NOXA作為自噬底物發(fā)生降解,并且NOXA的C端三個(gè)賴氨酸殘基對其自噬性降解尤為重要。綜上所述,我們的研究表明NOXA在細(xì)胞自噬和凋亡之間起到了橋梁的作用,同時(shí)也表明自噬抑制劑可能是癌癥治療的有效靶點(diǎn),尤其是對p53野生型癌細(xì)胞。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R363
【部分圖文】：

??圖２自噬與細(xì)胞凋亡的內(nèi)在聯(lián)系??自噬在調(diào)控細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。如圖２所示自噬調(diào)節(jié)細(xì)胞??凋亡的途徑包括以下幾種：（１）線粒體發(fā)生自噬。自噬特異性降解破損的線粒體??來維持線粒體的穩(wěn)態(tài)。內(nèi)源性細(xì)胞凋亡以依賴于線粒體的方式發(fā)揮作用；（２）細(xì)??胞形態(tài)相似性。自噬本身導(dǎo)致細(xì)胞死亡或發(fā)生細(xì)胞自噬性死亡［２１］。細(xì)胞自噬性死??亡是ＰＣＤ的一種形式，它伴隨著自噬體的形成和自噬相關(guān)蛋白的參與［２２］。通過??ＪＮＫ／Ｂｅｃｌｉｎｌ途徑激活細(xì)胞自噬性死亡在肝癌的治療中進(jìn)行研究。研究飛蛾的形態(tài)??變化揭示了一種新型的ＰＣＤ形式，蛻變結(jié)束時(shí)飛蛾的細(xì)胞死亡是自噬性細(xì)胞死亡??的典型例子［２３，２４］。自噬是一種細(xì)胞保護(hù)機(jī)制，細(xì)胞自噬性死亡不是死亡，而是由病??因所導(dǎo)致。自噬反應(yīng)和細(xì)胞死亡在組織學(xué)和生物化學(xué)方面的研究尚未得到證實(shí)；??（３?）?Ｂｅｃｌｉｎｌ和Ｂｃｌ－２蛋白家族之間的互作。Ｂｃｌ－２蛋白抵消了促凋亡蛋白的活性??３６??

是至關(guān)重要的，但在某些情況下卻由于它們的矛盾角色而復(fù)雜化。??４細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)自噬??研究表明，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的幾種蛋白質(zhì)被鑒定為自噬誘導(dǎo)物。如圖３所示第??一個(gè)促凋亡蛋白被鑒定為自噬誘導(dǎo)物的是僅含ＢＨ３結(jié)構(gòu)域的蛋白ＢＡＤ，?ＢＡＤ破??壞了?Ｂｃｌ－２和Ｂｅｃｌｉｎｌ之間的相互作用誘導(dǎo)自噬［３Ｇ］。其他幾個(gè)促凋亡蛋白包括ＢＡＫ，??ＢＮ１Ｐ３和ＮＩＸ在內(nèi)的蛋白質(zhì)通過破壞Ｂｃｌ－２和Ｂｅｃｌｉｎｌ之間相互作用而被鑒定為自??噬的調(diào)節(jié)劑［３Ｑ－３氣在細(xì)胞凋亡方面，ＢＡＸ促進(jìn)半胱天冬氨酸酶介導(dǎo)的Ｂｅｃｌｉｎｌ的?．??Ｄ１４９位置的切割抑制自噬。隨后，Ｂｅｃｌｉｎｌ的Ｃ－和Ｎ－末端構(gòu)象的改變導(dǎo)致其不能??與ＶＰＳ３４正常相互作用，而這對誘導(dǎo)自嗔是必需的。細(xì)胞半胱氨酸蛋白酶對切割??Ｂｅｃｌｉｎｌ至關(guān)重要，因?yàn)闆]有切割的Ｂｅｃｌｉｎｌ的表達(dá)可以恢復(fù)自噬。和上述機(jī)制不??同，ＮＯＸＡ通過與ＭＣＬ－１結(jié)合釋放Ｂｅｃｌｉｎｌ誘導(dǎo)自噬。致癌因子Ｈ－ＲａｓＶ１２通過??促進(jìn)僅含ＢＨ３結(jié)構(gòu)域的蛋白ＮＯＸＡ和Ｂｅｃｌｉｎｌ的表達(dá)促進(jìn)自唾。在細(xì)胞核中
【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 劉巧云;沈漢明;夏大靜;;鋅與自噬[J];浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2016年03期

2 馬文科;戴舒惠;羅鵬;楊悅凡;費(fèi)舟;;線粒體自噬的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2017年06期

3 付婉;董笛;趙穎;;自噬的相關(guān)分子機(jī)制[J];中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào);2017年05期

4 方聰聰;毛善平;董慧敏;劉寶輝;王舜;;線粒體自噬與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J];卒中與神經(jīng)疾病;2017年02期

5 李旭卉;吳習(xí)習(xí);張凱;羅海霞;李敏;;線粒體自噬與癌癥關(guān)系的研究進(jìn)展[J];動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2017年09期

6 馬佳麗;侯靜波;;巨噬細(xì)胞自噬在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展[J];實(shí)用藥物與臨床;2017年08期

7 陳延斌;黃建安;;自噬在呼吸系統(tǒng)的研究現(xiàn)狀[J];中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志;2017年06期

8 張安琪;朱莉拉;劉若冰;;自噬在心肌缺血再灌注過程中的研究進(jìn)展[J];人人健康;2016年20期

9 蘇歷銘;;往日[J];當(dāng)代工人(D版);2017年Z2期

10 張卓鵬;;2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)解讀與應(yīng)用分析[J];中學(xué)生理科應(yīng)試;2017年10期

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 盛岳;Rab37調(diào)控細(xì)胞增值及自噬的分子機(jī)制研究[D];武漢大學(xué);2014年

2 靳佳欣;人類胚源腎細(xì)胞（HEK）中自噬相關(guān)基因4對于自噬相關(guān)基因8的作用探討[D];蘭州大學(xué);2016年

3 蒲濤;23kD肝再生增強(qiáng)因子對人腎小管上皮細(xì)胞自噬水平的調(diào)節(jié)作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2017年

4 于守水;線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)體對神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞自噬和線粒體自噬的作用[D];青島大學(xué);2017年

5 閆亞韻;Aβ?lián)p傷致PC12細(xì)胞AD模型PS1介導(dǎo)的自噬功能研究[D];吉林大學(xué);2017年

6 姚小曉;Beclin1和ROS依賴的自噬在Bcl-2抑制劑ABT-737誘導(dǎo)的人肝癌耐藥細(xì)胞株HepG-2/ADM凋亡中的作用機(jī)制[D];吉林大學(xué);2017年

7 尤婷婷;磷酸二酯酶-4抑制劑ROF通過自噬介導(dǎo)對BV-2細(xì)胞NLRP3炎性小體活化的抑制作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2017年

8 蘇華;VPS34乙酰化調(diào)控其脂激酶活性和自噬的啟動(dòng)[D];浙江大學(xué);2016年

9 孫英杰;細(xì)胞自噬在新城疫病毒感染過程中的作用[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2013年

10 邊希云;自噬/線粒體自噬在鋅誘導(dǎo)的抗心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷保護(hù)中的作用[D];天津醫(yī)科大學(xué);2017年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張毓川;自噬負(fù)性調(diào)控CD8~+T淋巴細(xì)胞的活化和功能[D];浙江大學(xué);2018年

2 王靜超;自噬調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究[D];浙江大學(xué);2018年

3 郝艷琴;自噬調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激條件下人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的功能及其機(jī)制研究[D];南昌大學(xué);2018年

4 賴華毅;鼠傷寒沙門氏菌spvB基因?qū)λ拗骷?xì)胞自噬的影響及其分子機(jī)制的研究[D];南昌大學(xué);2018年

5 劉浪;自噬在輻射誘導(dǎo)小鼠肝損傷中的作用及機(jī)制研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2018年

6 尚波;同型半胱氨酸誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體自噬障礙的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2017年

7 徐志飛;蘇尼替尼誘導(dǎo)p53自噬—溶酶體降解的調(diào)控機(jī)制及其生物學(xué)效應(yīng)[D];浙江大學(xué);2016年

8 高銀萍;小分子熒光探針檢測內(nèi)皮細(xì)胞自噬信號(hào)的藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究[D];浙江大學(xué);2017年

9 王晶;抗阻、耐力運(yùn)動(dòng)對肥胖小鼠肝臟自噬相關(guān)蛋白表達(dá)的影響[D];河北師范大學(xué);2018年

10 王雪夢;人巨細(xì)胞病毒感然對MRC-5細(xì)胞自噬的影響[D];江蘇大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2872434