目的:結(jié)直腸癌(CRC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率在所有腫瘤中排名第三,其死亡率居第四位。隨著經(jīng)濟(jì)水平的發(fā)展,結(jié)直腸癌在亞洲國家的發(fā)病率和死亡率正在逐漸攀升。對于轉(zhuǎn)移性CRC(mCRC)患者,2004年之前化療是綜合治療的重要方式。隨著2004年美國FDA批準(zhǔn)西妥昔單抗(愛必妥,Cetuximab)用于晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療開始,靶向治療已經(jīng)成為改善晚期疾病患者預(yù)后的重要手段。靶向治療藥物通過阻斷腫瘤增殖通路中的關(guān)鍵因子而發(fā)揮作用。表皮生長因子受體(EGFR)是一種跨膜酪氨酸激酶受體,激活可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。EGFR是人類腫瘤,包括mCRC的一個重要治療靶點(diǎn)。EGFR單克隆抗體西妥昔單抗是嵌合型EGFR IgG1單克隆抗體,其競爭性地與EGFR結(jié)合,并通過多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用(如阻斷EGFR下游的信號通路,阻斷細(xì)胞周期,下調(diào)VEGF,通過ADCC效應(yīng)引起細(xì)胞死亡等)。然而,西妥昔單抗單藥治療的療效有限,晚期腸癌的反應(yīng)率僅為20%。原發(fā)和繼發(fā)耐藥是西妥昔單抗臨床治療中的瓶頸。在腸癌中,BRAF突變是明確的預(yù)后不良的指標(biāo)。有報道稱,BRAF...

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖3.2AZ304對BRAFWT&MT細(xì)胞MAPK通路的抑制作用A,B:免疫印跡法檢測不同濃度（0.1*,1*,10*,100*p-ERKEC50）的AZ304或AZ138

圖3.2AZ304對BRAFWT&MT細(xì)胞MAPK通路的抑制作用A,B:免疫印跡法檢測不同濃度（0.1*,1*,10*,100*p-ERKEC50）的AZ304或AZ138作用三種細(xì)胞系75分鐘后p-ERK和p-P38的變化情況。(A375:BR....

圖3.3AZ304對來自不同腫瘤的BRAFWT&MT細(xì)胞增殖抑制作用情況

9 圖3.3AZ304對來自不同腫瘤的BRAFWT&MT細(xì)胞增殖抑制作用情況AZ304對一系列不同BRAF及RAS基因狀態(tài)腫瘤細(xì)胞系的抗增殖活性。各種細(xì)胞系在DMSO或不同濃度AZ304(0.1,1,10,100μM)作用72小時后通過MT....

圖3.4AZ304對BRAFWT&MT腸癌細(xì)胞增殖抑制作用情況

DiFi和Caco-2（BRAFWT）細(xì)胞48小時（圖3.4A）和72小時（圖3.4B）。結(jié)果表明AZ304可以濃度和時間依賴性方式抑制BRAF野生/突變結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖。各細(xì)胞系GI50如表3.2所示。為了直觀反映AZ304對細(xì)胞DN....

圖3.5EdU實(shí)驗(yàn)檢測AZ304對BRAFMT&WT腸癌細(xì)胞系增殖抑制作用DMSO或不同濃度（0.1,1,10,100μM）AZ304分別作用4種細(xì)胞系24小時后，采用EdU和Hoechst續(xù)灌孵育染色并在顯微鏡下觀察計數(shù)DNA復(fù)制情況（紅色）

12 圖3.5EdU實(shí)驗(yàn)檢測AZ304對BRAFMT&WT腸癌細(xì)胞系增殖抑制作用DMSO或不同濃度（0.1,1,10,100μM）AZ304分別作用4種細(xì)胞系24小時后，采用EdU和Hoechst續(xù)灌孵育染色并在顯微鏡下觀察計數(shù)DNA復(fù)制....

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